activação oncogénica na próstata …

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activação oncogénica na progressão do cancro da próstata e metástases: percepções moleculares e desafios futuros

Subhamoy Dasgupta 1. Srinivasa Srinidhi 2. Jamboor K Vishwanatha 1
1 Departamento de Biologia Molecular e Imunologia, e Instituto de Câncer Research, University of North Texas Health Science Center, Fort Worth, TX, EUA
2 Texas Faculdade de Medicina Osteopática University of North Texas Health Science Center 3500 acampamento Bowie Blvd, Fort Worth, TX, EUA

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Endereço correspondente :
Subhamoy Dasgupta
Departamento de Biologia Molecular e Imunologia, e do Instituto de Pesquisa do Câncer, University of North Texas Health Science Center, Fort Worth, TX
EUA

Fonte de Apoio: Nenhum, Conflito de interesses: Nenhum

Palavras-chave: câncer de próstata, oncogene, PI3K-Akt, proteases, vias de sinalização, receptores do fator de crescimento

O câncer de próstata é uma doença altamente prevalente e principal causa de mortes relacionadas ao câncer no mundo ocidental. National Cancer Institute (NCI) estima que cerca de

receptores do factor de crescimento

factor de crescimento semelhante a insulina

IGF1 e IGF2 trabalho através do mesmo receptor, uma glicoproteína transmembranar [5] com actividade de tirosina-quinase, o IGF1R. aumento da expressão de IGF1 e IGF2 foi mostrado através de imuno-histoquímica para haver uma correlação positiva com soro PSA acima de 10. Além disso, o mesmo estudo descobriu que IGF2 tem uma correlação estatisticamente significativa positiva com a pontuação de Gleason. [6]

IGF1R foi apontada, como um jogador importante na carcinogênese da próstata e um jogador importante no possíveis intervenções farmacológicas no câncer de próstata. Há uma infinidade de dados que sugerem uma relação significativa entre o aumento da actividade do IGF1R e aumentou a carcinogénese da próstata, enquanto que, ao mesmo tempo que ilustra que a inibição da via irá resultar no crescimento do tumor diminuiu. Além disso, demonstrou-se que tanto a proteína do IGF1R e ARNm é regulada positivamente em cancro da próstata primário, em oposição a hiperplasia benigna da próstata. [16]

Her2 / neu também podem desempenhar um papel importante na metástase do cancro da próstata no osso. Nos pacientes com metástases ósseas, Her2 / neu sobre-expressão está associada a um prognóstico pobre. [42] Como já descrito anteriormente, o receptor também é importante na facilitação da metástase. A transfecção orthotropic de Her2 / Neu facilita alterações a jusante que permitem o aumento da capacidade metastática da célula do tumor. Uma linha de células PC-3 que foi transfectada com ortotrópicos Her2 / Neu produzido numerosos metástases em todo o abdómen, incluindo o retroperitoneal e o rim. [43] Molecularmente, o receptor HER2 / neu é parte de uma cascata de sinalização que envolve o reforço jusante de Akt e MMP-9, em que a célula cancerosa é permitido penetrar a matriz e facilitar a angiogénese. [44]

receptor do factor de crescimento epidérmico

Tem havido um grande número de estudos sobre a segmentação de EGFR em agentes quimioterapêuticos, em particular, o anticorpo sintético Geftinib, que é correntemente comercializado como um inibidor de EGFR para uso no cancro do pulmão de células não pequenas. O knockout do EGFR por meio de siRNA resultou em autofagossomas e no aumento dos níveis de calpaina, uma proteína pró-apoptótica ambos os quais são características da apoptose. Além disso, derrubando EGFR, mas não alterando a sua actividade de tirosina-quinase feita células tumorais mais susceptíveis a adriamicina, o que permitiu um aumento dos níveis de caspase 3 e 7. [48]

EGFR parece exibir uma interacção bastante complicada com androgénios e o receptor de androgénio. Normalmente, os andrógenos são responsáveis ​​pela regulação para baixo dos EGFR. Na célula de cancro, no entanto, a introdução de androgénios pode aumentar os níveis de ARNm de EGFR, e a inibição mediada por anticorpos de EGFR impedido androgénio proliferação mediada, embora este continua a ser discutível como outro estudo revelou que o EGFR foi demonstrado ter aumentado a ubiquitinação e degradação após a activação do receptor de androgénio. [49]

alterações somáticas na PTEN do gene foram identificados em doentes com cancro da próstata para a doença tanto localizadas e metastático. Estes incluem eliminações e inativação missense e mutações nonsense em

15% dos tumores primários. [51] alterações PTEN são mais comuns em cancros metastáticos e estudos identificaram a perda bialélico de PTEN em

Segmentação via PI3K-Akt para tratar pacientes com câncer de próstata é uma área ativa de pesquisa. Vários inibidores de moléculas pequenas têm sido desenvolvidas que são actualmente submetidos a ensaios clínicos para a terapia do cancro da próstata. inibidor de mTOR RAD001 (everolimus) está actualmente em ensaios clínicos para cancro da próstata resistentes à castração (CRPC) dos pacientes, quer isoladamente ou em combinação com gefitinib. Um novo AP23573 inibidor de mTOR está atualmente na Fase II de ensaios clínicos como um tratamento único agente para pacientes CRPC. PI3K e Akt também são alvos de drogas atraentes para terapia de câncer de próstata, mas, apesar dos esforços sérios inibidores da segmentação da atividade quinase carecem de especificidade. [57]

As MMPs e promigration

Como a via Wnt, as MMPs são essenciais para facilitar a capacidade de invasão do cancro da próstata. Estas proteínas são importantes na degradação da matriz extracelular, em que as células de cancro da próstata invasivo pode metastizar para local distante por todo o corpo [Figura 1]. Além disso, esta actividade de protease, não só permite a migração de células, mas também desempenha um papel na facilitação da angiogénese, em que o tumor em fornecida com uma alimentação que permite a sua proliferação contínua. Em metástases ósseas, o tecido da próstata metastático pode permitir a angiogénese através da MMP9 derivado de osteoclastos. [59] Como tal, as metaloproteases são particularmente jogadores importantes mais tarde no cancro da próstata, quando o cancro é mais invasiva. Algumas das MMPs têm uma maior expressão com maior pontuação de Gleason.

Figura 1: processo metastático de várias etapas de células de câncer de próstata. A base molecular da progressão do tumor depende da invasão local, intravasamento, a sobrevivência na circulação, a extravasão e colonização. As células tumorais secretam vários fatores, incluindo proteases como MMPs e plasmina que degradam a matriz extracelular facilitando a sua migração e invasão. células de tumores, em seguida, intravasate através do revestimento endotelial de vasos sanguíneos para a circulação, e extravasar para órgãos distantes como os gânglios linfáticos, ossos e recto. células de cancro da próstata, em seguida, colonizam e proliferam nos tecidos estranhos espalhando deste modo a doença. (Retirado de Dasgupta S, tese de doutorado, [58])

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fatores de transcrição e coactivators

rearranjo genómico recorrente nos resultados de câncer de próstata na fusão de gene andrógeno regulamentada TMPRSS2 para ERG. que codifica um fator de transcrição ETS oncogênico. ETS família de factores de transcrição podem ligar especificamente a sequência de ADN 5-GGA (A / T) -3 no promotor de genes e, portanto, podem regular a expressão de genes envolvidos em várias vias, incluindo a proliferação, migração, e oncogénese. A expressão de transcrição de fusão TMPRSS2-ERG foi encontrado nos primeiros estágios da carcinogênese da próstata

prevalente na neoplasia intra-epitelial de próstata de baixo grau (PIN). [74] A análise FISH também confirmou que 16-20% de rearranjos ERG em PIN de alto grau, [75] sugerindo TMPRSS2-ERG um evento precoce na carcinogênese de próstata. No entanto, alguns estudos têm identificado o aumento da expressão ERG e ETV1 no câncer de próstata metastático, tanto na doença andrógeno-dependentes e resistente à castração, [76], [77], [78] sugerindo ETS fusões de genes pode ser mantida na doença avançada.

expressão aberrante de ETV1 em células cancerosas da próstata resulta em aumento da capacidade de invasão, um fenótipo associado com a progressão maligna da doença. [81] Os ratos transgênicos com superexpressão de próstata ETV1 específica desenvolve rato PIN [82] consistente com as observações clínicas em pacientes humanos, embora não conseguiu desenvolver tumor, assim, sugerindo fusões de genes são os primeiros eventos na tumorigênese de próstata. No entanto, outros investigadores demonstraram knockdown de TMPRSS2-ERG resultou em proliferação celular reduzida e o crescimento do tumor em ratinhos nus, sugerindo ERG e ETV1 como potencial alvo terapêutico. [83], [84]

Várias estratégias têm sido utilizadas para bloquear a ETS a função do gene, incluindo mutantes dominantes negativos, antisense e RNAi knockdown que foram eficazes em vitro mas nem tanto na Vivo. [85] Outras abordagens incluem a inibição moduladores de factores de transcrição, tais como ETS quinases de sinalização a montante e a jusante também alvos de proteína ERG para bloquear a sua actividade. [86] A descoberta do estrogênio, progesterona, alterações via do ácido retinóico em cancros da próstata que respondem nonandrogen contendo ETS rearranjos de genes, sugere metas adicionais de drogas. [87]

Compreender os mecanismos de ETS translocações genéticas em câncer de próstata tem certamente forneceu importante avanço sobre a doença. Clinicamente no entanto, a importância prognóstica da ETS rearranjo de genes ainda é controversa e estudos adicionais são necessários para identificar e verificar diferentes variantes de translocações. Além disso, diferenciais redes reguladoras que impulsiona ETS rearranjos oncogénicos no cancro da próstata em relação ao androgénio necessidade de sinalização a ser elucidados. Isto irá fornecer benefícios adicionais no tratamento da doença, tanto para pacientes com câncer de próstata andrógeno responsivo e castração metastático resistente. Descoberta de genes assinatura via de sinalização alternativa de estrogênio também fornecem potenciais pistas para elucidar mecanismo de ETS activação de genes em casos insensíveis andrógenos.

Um do oncogene mais vulgarmente estudada na patogénese do cancro da próstata é MYC, um gene regulador que codifica para o factor de transcrição. MYC é pensado para regular o 15% de todos os genes em seres humanos e está localizada no genoma humano no cromossoma 8q24 fragmento amplificado que é frequentemente amplificados em pacientes com cancro da próstata. análise FISH identificou MYC superexpressão em

9% dos tumores da próstata primários mas

coactivators transcrição oncogênicos

Embora várias estratégias têm sido utilizadas para silenciar SRCs para estudar o seu papel no câncer de próstata, os inibidores eficazes que visem os coactivators ainda faltam. Interrompendo a interacção andrógeno receptor-SRC uso de inibidores de pequenas moléculas ou peptídeos pode ser uma possível estratégia, juntamente com a segmentação direta convencional dos coactivators utilizando pequenas moléculas para a terapia de câncer de próstata.

Comentários Finais e Perspectivas Futuras

Ao longo das últimas duas décadas o aumento dos esforços de investigação para compreender a natureza básica da biologia do câncer de próstata tem avançado nossa compreensão sobre a doença. No entanto, uma série de questões fundamentais relativas a heterogeneidade da doença, resistência a terapias vigentes e oportunidades terapêuticas para o câncer de próstata metastático avançado será o foco principal para pesquisadores de câncer de próstata. Avanços tecnológicos para definir os detalhes intrincados e circuitos moleculares dentro de células tumorais e microambiente do tumor irá identificar potenciais alvos para o câncer de próstata.

Uma pesquisa recente conseguiu implicando várias ativações oncogênicos, seja através de vias genômicas ou não genômicas, à progressão neoplásica de células cancerosas da próstata [Figura 2]. Estes oncogenes hiperativas conferir metabólicas e promotora de crescimento vantagens para as células tumorais, que diferem consideravelmente na população de pacientes. Compreender a natureza genética do tumor da próstata será importante para a efetiva oportunidade de tratamento personalizado para pacientes com câncer de próstata. A crescente preocupação reside na compreensão do potencial metastático do tumor da próstata primário e maneiras de distinguir o letal do subtipo de tumor dormente. pesquisa metástase ao longo dos anos identificou várias moléculas importantes na regulação das atividades biológicas de invasão das células tumorais e migração. compreensão detalhada identificou potenciais oncogenes e suas atividades funcionais que fornecem células tumorais da próstata poder invasivo e migratório para atravessar o local do tumor primário e colonizar a um órgão distante. Esperamos que, com esse ritmo rápido da descoberta continuou com tradução simultânea das conclusões básicas para área clínica nos oferecerá formas eficazes de tratar e, finalmente, eliminar o câncer de próstata.

Figura 2: Localização celular de vários oncogenes e a sua rede de sinalização a promoção do crescimento e sobrevivência de células de cancro da próstata. receptores do factor de crescimento sobre-expressado na ligação do ligando activar PI3K que converte PIP3 em PIP2. Fosfoinositídeo quinase dependente (PDK1), em seguida, liga-se a PIP3 e fosforilar Akt. No câncer de próstata, perda de PTEN, uma fosfatase lipídica responsável pela conversão de PIP2 volta para favores PIP3 em Akt constitutivamente activado que então fosforila e ativa ampla gama de fatores de transcrição, incluindo AR. AR Activado transloca para o núcleo e recruta factores de transcrição gerais, coativators (SRC), e outra maquinaria de transcrição no promotor do gene alvo potenciar o crescimento, sobrevivência e invasividade. oncogenes fundidos como ERG, um gene alvo AR pode também regular a expressão de vários genes que promovem a progressão do cancro da próstata.

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Dr. Subhamoy Dasgupta, Departamento de Biologia Molecular e Imunologia e do Instituto de Câncer Research University of North Texas Healths Science Center Fort Worth, TX
Dr. Jamboor K. Vishwanatha Departamento de Biologia Molecular e Imunologia, e Instituto de Câncer Research, University of North Texas Health Science Center 3500 acampamento Bowie Blvd Fort Worth, TX
Mr. Srinivasa Srinidhi, Texas Faculdade de Medicina Osteopática University of North Texas Saúde Science Center Fort Worth, TX

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