Farmacocinética de meloxicam …

Farmacocinética de meloxicam …

Farmacocinética de meloxicam ...

Abstrato

NSAIDs 1 estão entre os tratamentos com medicamentos mais frequentemente utilizados na Europa e nos Estados Unidos, sendo responsável por aproximadamente 5% de todas as prescrições (Baum et ai.. 1985; Wynne e Campbell, 1993). Além disso, a utilização de NSAIDs está a aumentar porque permanecem a terapia de drogas de primeira linha para uma vasta gama de condições reumáticas. Este aumento é em parte o resultado do aumento da população de idosos, que constituem o grupo de pacientes com maior demanda por estes agentes; estima-se que mais de metade de todos os pacientes em uso de AINEs são gt; 60 anos (Baum et ai.. 1985).

estruturas químicas de meloxicam e seus principais metabólitos, o metabolito 5′-carboxi (UH-AC 110 SE) e do metabolito 5′-hidroxi (AF-UH 1 SE).

*, A posição do rótulo 14 C.

Materiais e métodos

Composto radiomarcado.

Procedimentos analíticos. Radiometria.

Ensaio de HPLC para análise de meloxicam.
Whole-Body A autorradiografia e distribuição de tecidos.

distribuição do tecido no mini-porcos foi investigada após sangria (após a anestesia) e preparação de órgãos. vesícula biliar, bexiga urinária, estômago, e intestino delgado e grosso foram esvaziados, e determinou-se a radioactividade do conteúdo. Plasma, sinóvia (preparado a partir da articulação do joelho), e os seguintes órgãos foram retirados dos animais sacrificados: cérebro, hipófise, olhos, glândula submandibular, glândula sublingual, glândula parotic, glândula da tiróide, timo, traqueia, pulmões, coração, estômago, intestino delgado, intestino grosso, fígado, diafragma, pâncreas, baço, rins, glândulas supra-renais, testículos, epidídimo, músculo esquelético, pele, osso, cartilagem e. Nenhum tecido gordo foi encontrada em qualquer um dos animais. N timo foi encontrado no animal macho. Os órgãos isolados foram pesados ​​imediatamente após a preparação.

A amostragem de materiais biológicos.
Preparação de amostras para contagem de cintilação líquida.

Para biliar e fluido sinovial, foram usadas alíquotas de 100 ul para a contagem. Para a medição da excreção biliar em ratos, foi utilizada a fracção total.

Determinou-se o volume total de urina, e em seguida duas porções de 0,1-0,5 ml de urina foram medidos no contador de cintilação líquida após a adição de 12 ml de Instagel, que foi utilizado como um cocktail de contagem de cintilação líquida. As amostras fecais foram feitas até 80-120 ml com água e homogeneizado com um homogeneizador Ultra-Turrax (Jahnke Kunkel e, Stauffen, Alemanha) após a adição de 0,5 ml den -octanol (agente antiespumante). Dois ou três porções de 1,0 ml do homogenato foram adicionados para cones de combustão com almofadas de combustão (por absorção). Após secagem a 70 ° C, as amostras foram queimado numa amostra oxidante (modelo 306; Packard) e a radioactividade foi medida.

Para os mini-porcos, o conteúdo do estômago e intestino delgado foram homogeneizadas, e alíquotas de 0,5 ml foram secos e queimados em um oxidante amostra. Água foi adicionada ao conteúdo do intestino grosso para se obter um volume final de 5 litros. A homogeneização foi realizada após a adição de 1-2,5 ml de n -octanol para evitar a formação de espuma. Alíquotas de 0,5 ml (em triplicado) foram secos a 80 ° C durante a noite e submetida a combustão oxidante numa amostra. Osso e cartilagem foram dissolvidos em ácido clorídrico concentrado, e alíquotas foram secos e queimados em um oxidante amostra.

Os seguintes órgãos da mini-porco macho foram submetidos a procedimentos especiais. Foi adicionada água ao cérebro e baço, e homogeneização foi efectuada com um homogeneizador rotativos-tesoura. Alíquotas de 0,5 ml (em triplicado) foram pipetados sobre almofadas de combustão, secas durante a noite a 80 ° C, e submetida a combustão oxidante numa amostra. Hipófise, glândula da tiróide, glândulas supra-renais e foram secos a 80 ° C e, em seguida, a combustão oxidante numa amostra.

Metabolito perfil em camundongos.

O perfil metabólito foi estabelecida utilizando uma bomba de HPLC com um sistema de gradiente ternário e detector de díodos (HP 1090 M; Hewlett Packard, Waldbronn, Alemanha). O analito (volume de 50-200-il) foi injectado directamente numa coluna analítica (125 mm de diâmetro interno x 4,6 mm, com uma coluna de guarda de 20 mm, encheu-se com Hypersil ODS, 5 mícrons, de material; Knauer, Berlim, Alemanha). O eluente era um gradiente de tampão de formiato de amónio a 1%, pH 6,8, a metanol, a um caudal de 1 ml / min. A temperatura do forno foi de 28 ± 1 ° C.

A coluna consistiu de um enriquecimento de 40 mm x 4,6 mm diâmetro interno do tubo Bischoff (Leonberg, Alemanha) cheia com C18 Sepralyte grau preparativo, 40 um, o material (Analytichem, Harbor City, CA). O eluente foi de 1% de tampão de formato de amónio, com uma taxa de fluxo de 1 ml / min, à temperatura ambiente. A interface de ionização por electrospray foi de Analytika (Branford, CT), com árgon como gás de colisão (pressão, 3,4 mTorr).

Metabolito perfil em ratos.
Metabolito perfil no mini-porcos.
Proteína de ligação de meloxicam.

A análise farmacocinética.

Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do MRT,Vss (Com base na concentração de fármaco no plasma), Vz . e CL requer a medição de um composto definido no plasma, que é normalmente realizada com um ensaio cromatográfico. No caso de meloxicam, a radioactividade total medida no plasma representa principalmente o composto de origem. Isto oferece a possibilidade de calcular os parâmetros farmacocinéticos a partir dos dados de radioactividade total no plasma medidos.

Animais. Fundamentação.

Os dados farmacocinéticos de base foi necessário para ratinhos, ratos e mini-porcos, porque estas espécies foram usadas em estudos toxicológicos. Os ratos eram de interesse principal porque eles também foram amplamente utilizados em estudos farmacológicos. A farmacocinética em cães foram determinados para fornecer recomendações de dosagem para uso clínico. Os estudos em babuínos foram realizadas para obter dados a partir de primatas, que são próximos dos humanos.

Ratos.
Ratos.
Cães.
Mini-porcos.

Babuínos.

Resultados

Ratos.

Distribuição.

Estudos realizados com ratos fêmeas grávidas investigou a transferência de meloxicam através da placenta. Após uma dose oral única de [14 C] meloxicam (5 mg / kg) no dia 18 de gravidez, as concentrações de radioactividade nos fígados dos mães foram cerca de 3-5 vezes maiores do que aqueles no fígado fetal e os níveis de a placenta foram cerca de metade daqueles no sangue materno. Os níveis no músculo esquelético fetal foram ligeiramente mais elevadas do que aquelas no músculo esquelético materna.

Eliminação.
Metabolito perfil e farmacocinética dos principais metabolitos.

Cães.

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