Imagem esquelético e Gestão …

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  1. David G. Roodman 1. 2
  1. G. David Roodman, MD, PhD, da Universidade de Pittsburgh, VA Pittsburgh Healthcare System e da Universidade de Pittsburgh, Universidade Dr. C, Research & Desenvolvimento 151-L, Pitts-burgh, PA 15240; Telefone: (412) 688-6571; Fax: 412-688-6960; e-mail: roodmangdupmc.edu

Abstrato

Introdução

compressão da medula espinal, o que é uma situação de emergência oncológica, é visto em 2% a 3% dos pacientes. Uma neuropatia periférica ocorre e é tipicamente associada com amiloidose ou mais geralmente como um efeito colateral da terapia e não doença óssea. Assim, a doença óssea é uma das principais causas de morbidade no mieloma.

Imagiologia envolvimento ósseo no mieloma

levantamentos óssea metastática têm sido o padrão ouro para determinar o envolvimento ósseo no mieloma e monitorar a progressão da doença óssea em pacientes com mieloma. Uma pesquisa óssea adequada inclui raios-x de imagem do crânio, coluna vertebral, pélvis e extremidades. Quase 80% dos pacientes com mieloma terá evidência radiológica de envolvimento esquelético em pesquisas ósseas metastáticas, com as vértebras, costelas, crânio, ombros, pelve e ossos longos, sendo o mais freqüentemente envolvidos. 5 No entanto, radiografias simples são relativamente insensíveis e só pode demonstrar doença óssea lítica, quando 30% ou mais de osso trabecular foi perdida. 6 Além disso, o exame do esqueleto não é suficientemente sensível para avaliar as respostas à terapia. Se a radiografia convencional forem inconclusivos ou negativos no ambiente de alta suspeita clínica de doença óssea, tomografia computadorizada (TC) sem contraste, PET / CT ou ressonância magnética podem ser utilizados, que são mais sensíveis do que a radiografia convencional para a detecção de doença óssea ocultismo.

Tecnécio-99m cintilografia óssea não é adequado para a avaliação da doença mieloma óssea desde cintilografia óssea refletem a atividade dos osteoblastos e, por isso, subestimar a extensão das lesões osteolíticas característicos da doença óssea do mieloma (A Figura 1 ⇓ ). digitalização tecnécio-99-sestamibi foi investigada em pacientes com mieloma porque é concentrada em tecidos de mieloma. Em um estudo multicêntrico de 397 scans de corpo inteiro, em comparação com a radiografia padrão, a digitalização sestamibi foi encontrado para ser mais sensível do que as radiografias (77% vs 45%) e era altamente específica para encenar doentes com mieloma. 7 Estes resultados sugerem que a digitalização sestamibi poderia ser útil para o estadiamento do mieloma.

CT não é usada rotineiramente para triagem de pacientes com mieloma por causa dos altos níveis de exposição à radiação. TC é mais sensível do que radiografias simples para detecção de lesões líticas pequenos e pode detectar extensão extraóssea de mieloma. 9 CT pode ser utilizado para determinar a presença ou ausência de destruição óssea nos casos em que a IRM é negativo.

A tomografia de emissão de positrões (PET) também tem sido utilizada para detectar lesões ósseas metastáticas em pacientes com mieloma. -Corpo inteiro PET scan usando 18 F deoxiglicose (FDG-PET) mostraram que FDG-PET pode identificar doenças da medula mais cedo do que raios-x ou outros sistemas de imagens por causa de sua maior sensibilidade.

O Comitê Britânico de Padrões em Hematologia propôs diretrizes para o uso de imagens no tratamento do mieloma. levantamentos esqueléticos, rotina MRI, CT ou PET scan não foi recomendado para a rotina de acompanhamento dos pacientes tratados com mieloma, embora estas técnicas de imagem poderia ser útil em pacientes selecionados que apresentam sintomas inexplicáveis ​​persistentes ou em quem não é uma preocupação para o risco de aumento de fratura ou a falta de resposta à terapia.

Em conjunto, estes dados sugerem pesquisas esqueléticos são úteis no trabalho inicial de diagnóstico de pacientes com mieloma, mas não são úteis para o acompanhamento de rotina devido à sua reprodutibilidade limitada. Do mesmo modo, os marcadores ósseos não são úteis para o seguimento dos pacientes individuais para a actividade da doença do osso, devido à sua falta de sensibilidade e a variabilidade.

Tratamento da doença óssea do mieloma

O tratamento da doença óssea do mieloma envolve o tratamento da malignidade subjacente e suas manifestações. Os tratamentos atuais incluem o uso de quimioterapia com ou sem transplante de células-tronco autólogas para o mieloma; localizada a terapia de radiação para controlar a dor, tratar a fratura iminente ou tratar plasmocitoma solitário; cifoplastia ou vertebraplasty de fraturas vertebrais; cirurgia óssea; e a inibição da reabsorção óssea e formação de osteoclastos com a terapia com bisfosfonatos.

Parar ou tratamento com bifosfonatos em pacientes com mieloma que desenvolvem ONM permanente continua a ser uma questão importante. Os bisfosfonatos têm uma meia-vida extremamente longa no osso, a qual foi estimada como sendo maior do que 10 anos, então os bisfosfonatos paragem podem ou não ter qualquer efeito sobre ONM. Em pacientes que têm a doença óssea progressiva, reinstituição ou a continuação do tratamento com bifosfonatos deve ser considerada após os riscos e benefícios foram discutidas com o paciente.

Os novos tratamentos para a doença óssea do mieloma

O activador do receptor do ligando de NFkB (RANKL) via de sinalização desempenha um papel crítico na remodelação óssea normal. No mieloma, expressão RANKL, que aumentaram a actividade de osteoclastos, é marcadamente aumentada, enquanto a osteoprotegerina (OPG), o seu receptor chamariz para RANKL, é diminuída. 24 Os níveis circulantes de RANKL e OPG foram relatados tanto para correlacionar com a actividade clínica de mieloma e a gravidade da doença dos ossos, e indica um mau prognóstico. 25 Estudos em modelos animais têm mostrado que o bloqueio de actividade de RANKL diminui tanto a destruição do osso e carga tumoral mieloma. 26

Recentemente, um anticorpo monoclonal completamente humanizado para RANKL (Denosumabe, Amgen) foi desenvolvido. Este anticorpo induz rápida redução de marcadores de reabsorção óssea em doentes com mieloma múltiplo, que persistiram por até 90 dias após uma única dose. 27 Denosumabe está actualmente em ensaios clínicos para o mieloma, bem como em outras doenças associadas com a destruição óssea osteoclástica.

Vias de sinalização envolvidos na disfunção de osteoblastos no mieloma foram recentemente identificados e fornecida potenciais novos alvos para o tratamento da doença do mieloma do osso. 28 Um dos primeiros a ser identificada é a via de sinalização Wnt, que desempenha um papel importante na diferenciação de osteoblastos normais. Tian e colaboradores relataram que o inibidor da sinalização de Wnt, DKK1, foi aumentada em pacientes com doença óssea do mieloma e que o perfil de expressão do gene mostraram que correlacionada com a extensão da doença do osso com mieloma. 29 Estes investigadores mostraram ainda que o DKK1 inibiu a diferenciação de osteoblastos de uma linha celular murina preosteoblast. Além disso, outros inibidores da via de sinalização Wnt, tais como proteína solúvel-2 foram identificados nas amostras de medula de pacientes com mieloma relacionada encaracolar-. 30

O papel da sinalização de Wnt na canónica osteoblastogênese humano é, no entanto, claro. DeBoer e colaboradores relataram que 33 Wnt 3a suprimida diferenciação osteogénica de células estaminais mesenquimais humanas. Baksh et al 34 também relataram que cross-talk entre vias de sinalização Wnt pode antagonizar os seus efeitos sobre a diferenciação dos osteoblastos de células-tronco mesenquimais humanas. Mais importante, a utilização potencial de activadores anti-DKK1 ou Wnt no tratamento da doença óssea do mieloma deve ser considerada à luz de relatos de que a sinalização de Wnt canónica promove o crescimento de células de mieloma. 35. 36

Novos agentes recentemente aprovado para o tratamento do mieloma, tais como IMiDs e bortezomib, também pode ter efeitos sobre a doença óssea do mieloma. Anderson e colaboradores relataram que os agentes imunomoduladores, tais como CC-4047 e talidomida pode inibir a formação de osteoclastos e a actividade in vitro, 37 e Terpos e colaboradores relataram que a talidomida em combinação com dexametasona reduziu a reabsorção óssea em 35 pacientes com recidiva mieloma refractário. 38 A combinação de talidomida (200 mg) por dia com dexametasona (40 mg durante 4 dias, dado a cada 15 dias) reduziu significativamente os marcadores de reabsorção óssea, e CTX TRACP-5b, 3 meses após o início da terapia. A redução dos marcadores de reabsorção persistiu durante os 6 meses de estudo.

Bortezomib pode também ter efeitos de osso em adição aos seus efeitos anti-mieloma. Zangari 32 e colaboradores reportaram que um aumento de 25% da linha de base em 6 semanas no marcador de formação óssea, fosfatase alcalina, foi o mais poderoso preditor de resposta ao bortezomib em pacientes com mieloma. Giuliani 39 e colaboradores encontraram que o bortezomib aumentou significativamente a actividade do factor de transcrição de osteoblastos crítica, RUNX2, em precursores dos osteoblastos humanos e formação de nódulos estimulada óssea in vitro. Importante, eles encontraram um aumento significativo no número de osteoblastos por mm2 do tecido ósseo e o número de células osteoblásticas positivos RUNX2 em biópsias de medula de doentes com mieloma que responderam ao bortezomib. Mais uma vez, o efeito sobre os osteoblastos foi apenas observado em doentes cuja mieloma respondeu ao bortezomib, o que torna difícil distinguir se o aumento da actividade dos osteoblastos foi devido aos efeitos anti-mieloma de bortezomib ou efeitos directos sobre os osteoblastos ou ambos. Zangari, et ai. relatou uma avaliação prospectiva do osso efeitos anabólicos do bortezomib em doentes com mieloma recaída. 40 pacientes receberam bortezomibe como um agente único nos dias 1, 4, 8 e 11 de um ciclo de 21 dias e foram estudados prospectivamente durante 3 ciclos. Os pacientes não foram tratados com bifosfonatos ou glucocorticóides durante o estudo. Como esperado, os marcadores de formação óssea foram inicialmente abaixo do normal em 10 dos 11 pacientes estudados, mas aumentou em 9 dos 11 pacientes no final do terceiro ciclo. Terpos e colegas 41 relataram que o bortezomib também diminuiu as concentrações de DKK1 e RANKL e índices de remodelação óssea normalizados no soro de pacientes com mieloma recaída. No entanto, a maioria de pacientes que mostraram um aumento em marcadores de formação óssea também mostraram uma resposta antitumoral para bortezomib, tornando pouco claro se os efeitos estimulantes sobre a formação óssea eram secundários para os efeitos de bortezomib no mieloma ou devido a efeitos directos sobre a diferenciação dos osteoblastos.

Vertebroplastia e cifoplastia para a doença óssea do mieloma

A vertebroplastia percutânea é uma técnica que envolve a injecção fluoroscópica percutânea de polimetilmetacrilato, um componente de cimento ósseo, nos corpos vertebrais para a estabilização ou alívio da dor. O corpo vertebral doente é injetado bilateral ou unilateral e a técnica proporciona alívio imediato em um número significativo de pacientes. A cifoplastia é uma técnica que envolve a colocação vertebroplastia do osso inflável tamps para dentro do corpo vertebral. Esta técnica tenta expandir o corpo vertebral de volta à sua altura original e fornece um compartimento em que o cimento de osso pode ser injectado. Ambos resultam em diminuição da dor óssea induzida por mieloma e melhoria da actividade funcional em pacientes com fraturas por compressão vertebral secundárias ao envolvimento ósseo 42 e são muito úteis no tratamento de pacientes com fraturas vertebrados. Estas técnicas são aplicáveis ​​apenas no momento a fraturas por compressão vertebral e não para outros sites de fratura.

Terapia de radiação

A terapia de radiação é útil no tratamento de lesões ósseas dolorosos em pacientes com mieloma. Aproximadamente 70% dos pacientes com doença óssea do mieloma receber terapia de radiação, durante o decurso da sua doença. 43 Dor óssea é tratada tipicamente com 30 Gy de radiação para aliviar a dor. Doses mais elevadas de radioterapia são evitados devido à sua capacidade para reduzir ou comprometer ainda mais a quimioterapia ou prevenir transplante de células estaminais autóloga ulterior. A radioterapia pode ser usada criteriosamente devido aos seus potenciais efeitos permanentes sobre a função da medula óssea, bem como a função de outros órgãos.

Resumo

A doença óssea é responsável por algumas das mais graves complicações e morbilidade associadas com mieloma. Novos insights sobre a fisiopatologia da doença mieloma osso subjacente têm proporcionado novos alvos terapêuticos para o tratamento desta complicação devastador do mieloma. Como tratamentos para o mieloma melhorar e os pacientes sobrevivem mais tempo, terapias para prevenir as complicações e progressão da doença óssea do mieloma tornar-se mais importante e são vitais para melhorar a qualidade de vida desses pacientes.

notas de rodapé

↵ 2 University of Pittsburgh, Departamento de Medicina / Hematologia-Oncologia, Pittsburgh, PA, EUA

Referências

Roodman GD. Patogênese da doença óssea do mieloma. Glóbulos Mol Dis. 2004; 32. 290 -292.

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