Octreotide – FDA prescrição informações …

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DESCRIÇÃO

injecção de acetato de octreotida é disponível como: 1 ml de ampolas de dose única estéril em 3 pontos fortes, contendo 50, 100 ou 500 mcg de octreotida (como acetato), e estéreis frascos de 5 ml de multi-dose em 2 pontos fortes, contendo 200 e 1000 mcg / ml de octreotida (forma de acetato).

Cada mL do frasco de dose única também contém:

cloreto de sódio, USP. 7 mg de

Ácido acético glacial, USP. 2 mg

tri-hidrato de acetato de sódio, USP. 2 mg

água para injecção, USP. qs para 1 ml

Cada ml do frasco multi-dose contém também:

cloreto de sódio, USP. 7 mg de

Ácido acético glacial, USP. 2 mg

tri-hidrato de acetato de sódio, USP. 2 mg

fenol, USP. 5 mg

água para injecção, USP. qs para 1 ml

O peso molecular do acetato de octreotida é 1,019.3 (péptido livre, C 49 H 66 N 10 O 10 S 2) e a sua sequência de aminoácidos é:

Farmacologia Clínica

acetato de octreotida exerce ações farmacológicas semelhantes à hormona natural, a somatostatina. É um inibidor ainda mais potente da hormona do crescimento, glucagon, insulina e que a somatostatina. Tal como a somatostatina, ele também suprime a resposta do LH ao GnRH, diminui o fluxo sanguíneo esplâncnico, e inibe a liberação de serotonina, gastrina, péptido intestinal vasoactivo, secretina, motilina, e polipeptídeo pancreático.

Em virtude destas acções farmacológicas, octreotida de etilo foi usado para tratar os sintomas associados com tumores carcinóides metastáticos (rubor e diarreia), e Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) adenomas que segregam (diarreia aguada).

acetato de octreotida reduz substancialmente a hormona do crescimento e / ou IGF-I (somatomedina C), os níveis em doentes com acromegalia.

Doses únicas de acetato de octreotida foram mostradas para inibir a contractilidade da vesícula biliar e para diminuir a secreção biliar em voluntários normais. Em ensaios clínicos controlados, a incidência de cálculos biliares ou formação de lama biliar foi significativamente aumentada (ver AVISOS).

acetato de octreotida suprime a secreção da hormona estimulante da tiróide (TSH).

farmacocinética

Após injecção subcutânea, octreotida é absorvida rapidamente e completamente a partir do local da injecção. As concentrações de pico de 5,2 ng / ml (dose de 100 mcg) foram atingidos 0,4 horas após a dosagem. Usando um radioimunoensaio específico, as doses intravenosas e subcutâneas foram considerados bioequivalentes. As concentrações máximas e a área sob os valores das curvas foram proporcionais à dose após doses únicas intravenosas até 200 mcg e doses únicas subcutâneas de até 500 mcg e depois de doses múltiplas subcutâneas de até 500 mcg t.i.d. (1500 mcg / dia).

Em voluntários saudáveis ​​a distribuição de octreotida do plasma foi rápida (tα1/2 = 0,2 h), o volume de distribuição (Vdss) foi estimada em 13,6 L, e a clearance corporal total variou de 7 l / h a 10 L / h. No sangue, a sua distribuição nos eritrócitos foi encontrado para ser negligenciável e cerca de 65% foi ligado no plasma de uma maneira independente da concentração. A ligação foi principalmente para lipoproteínas e, em menor grau, à albumina.

A eliminação de octreotida do plasma teve uma meia-vida aparente de 1,7 a 1,9 horas, em comparação com 1 a 3 minutos com a hormona natural. A duração de acção de acetato de octreotida é variável, mas estende-se até 12 horas, dependendo do tipo de tumor. Cerca de 32% da dose é excretada inalterada na urina. Numa população idosa, os ajustes de dose pode ser necessária devido a um aumento significativo da meia-vida (46%) e uma diminuição significativa da depuração (26%) do medicamento.

Em doentes com acromegalia, a farmacocinética diferem um pouco das em voluntários saudáveis. A concentração máxima média de 2,8 ng / ml (dose de 100 mcg) foi alcançado em 0,7 horas após a administração subcutânea. O volume de distribuição (Vdss) foi estimada em 21,6 ± 8.5 L e a depuração corporal total foi aumentada para 18 L / h. A percentagem média da droga ligada foi de 41,2%. A disposição e semi-vidas foram semelhantes aos normais.

Em doentes com insuficiência renal a eliminação de octreotida do plasma foi prolongada ea depuração corporal total reduzido. Na insuficiência renal ligeira (Cl cr 40 a 60 mL / min) octreotida t 1/2 foi de 2,4 horas e clearance corporal total foi de 8,8 l / h, na insuficiência moderada (Cl cr 10-39 mL / min) t 1/2 foi 3,0 horas e depuração corporal 7.3 L / hr total, e em pacientes com insuficiência renal grave não necessitando de diálise (Cl cr lt; 10 mL / min) t 1/2 foi de 3,1 horas e a depuração corporal total foi de 7,6 L / h. Em pacientes com insuficiência renal grave que necessite de diálise, a depuração corporal total foi reduzido para cerca de metade a encontrada em indivíduos saudáveis ​​(de aproximadamente 10 l / h para 4,5 L / h).

Pacientes com cirrose hepática mostrou eliminação prolongada de drogas, com octreotida t 1/2 aumentando para 3,7 horas ea depuração corporal total, diminuindo para 5,9 l / h, enquanto os pacientes com doença hepática gordurosa mostrou t 1/2 aumentou para 3,4 hr e eliminação corporal total de 8,2 L / h.

INDICAÇÕES E USO

acromegalia

injeção de acetato de octreotida é indicado para reduzir os níveis sanguíneos de hormona do crescimento e IGF-I (somatomedina C) em pacientes com acromegalia que tiveram resposta inadequada ou não podem ser tratados com ressecção cirúrgica, a irradiação pituitária, e mesilato de bromocriptina em doses máximas toleradas. O objetivo é alcançar a normalização da hormona do crescimento e IGF-I (somatomedina C) níveis (ver Posologia). Em doentes com acromegalia, octreotida injecção de etilo reduz a hormona do crescimento para dentro de intervalos normais em 50% dos pacientes e reduz o IGF-I (somatomedina C), para dentro de intervalos normais em 50% a 60% dos pacientes. Desde os efeitos da irradiação pituitária não pode se tornar máxima durante vários anos, a terapia adjuvante com injeção de acetato de octreotida para reduzir os níveis sanguíneos de hormona do crescimento e IGF-I (somatomedina C) oferece benefício potencial antes que os efeitos da irradiação são manifestados.

Melhoria nos sinais e sintomas ou redução no tamanho do tumor ou taxa de crescimento clínicos não foram mostrados em estudos clínicos realizados com injeção de acetato de octreotida; esses ensaios não foram ideal projetado para detectar tais efeitos.

Os tumores carcinóides

injecção de acetato de octreotida é indicada para o tratamento sintomático de doentes com tumores carcinóides metastáticos em que suprime ou inibe a graves episódios de diarreia e de descarga associadas com a doença.

Vasoactive Intestinal Peptide Tumores (VIPomas)

CONTRA-INDICAÇÕES

Sensibilidade a esta droga ou qualquer dos seus componentes.

AVISOS

Doses únicas de acetato de octreotida foram mostradas para inibir a contractilidade da vesícula biliar e diminuir a secreção biliar em voluntários normais. Em ensaios clínicos (principalmente pacientes com acromegalia ou psoríase), a incidência de anomalias biliares foi de 63% (27% cálculos biliares, 24% de lodo, sem pedras, 12% do ducto biliar dilatação). A incidência de pedras ou de lamas em pacientes que receberam acetato de octreotida durante 12 meses ou mais de 52%. Menos de 2% dos pacientes tratados com acetato de octreotida durante 1 mês ou menos desenvolvidos cálculos biliares. A incidência de cálculos biliares não parecia relacionada com a idade, o sexo ou a dose. Assim como os pacientes sem anormalidades da vesícula biliar, a maioria dos pacientes que desenvolveram anomalias da vesícula biliar na ultra-sonografia apresentaram sintomas gastrointestinais. Os sintomas não são específicos para a doença da vesícula biliar. Alguns pacientes desenvolveram colecistite aguda, colangite ascendente, obstrução biliar, hepatite colestática, ou pancreatite durante o tratamento com acetato de octreotida ou após a sua retirada. Um paciente ascendente desenvolvido colangite durante a terapia com acetato de octreotida e morreu.

PRECAUÇÕES

Geral

Risco de gravidez com normalização de IGF-1 e GH

Embora a acromegalia pode levar à infertilidade, há relatos de gravidez em mulheres com acromegalia. Em mulheres com acromegalia ativa que têm sido incapazes de engravidar, normalização do GH e IGF-1 pode restaurar a fertilidade. pacientes do sexo feminino em idade fértil devem ser aconselhadas a usar contracepção adequada durante o tratamento com octreotida.

A hipoglicemia ou hiperglicemia que ocorre durante o tratamento com acetato de octreotida é geralmente leve, mas pode resultar em diabetes mellitus ostensiva ou requerer alterações da dose em insulina ou outros medicamentos hipoglicemiantes. Hipoglicemia e hiperglicemia ocorreu em acetato de octreotida em 3% e 16% dos doentes com acromegalia, respectivamente. hiperglicemia severa, pneumonia posterior e morte após o início da terapia com acetato de octreotida foi relatado em um paciente sem história de hiperglicemia.

Em pacientes com acromegalia, 12% desenvolveram hipotireoidismo bioquímica única, 8% desenvolveram bócio, e 4% necessitaram de iniciar uma terapia de substituição da tiróide durante a recepção de acetato de octreotida. Linha de base e avaliação periódica da função da tiróide (TSH, / T livre total e ou 4) é recomendado durante a terapêutica crónica.

Vários casos de pancreatite foram relatados em pacientes recebendo terapia com acetato de octreotida.

acetato de octreotida podem alterar a absorção de gorduras dietéticas em alguns pacientes.

Em pacientes com insuficiência renal grave requerendo diálise, a meia-vida de acetato de octreotida pode ser aumentada, necessitando de um ajuste da dose de manutenção.

Deprimido vitamina B 12 níveis e os testes de Schilling anormais foram observados em alguns pacientes recebendo terapia com acetato de octreotida e monitoramento de vitamina B 12 níveis é recomendado durante o tratamento com acetato de octreotida crônica.

Informação para pacientes

Testes laboratoriais

Os exames laboratoriais que podem ser úteis como marcadores bioquímicos na determinação e na sequência a resposta do paciente dependem do tumor específico. Com base no diagnóstico, medição das seguintes substâncias podem ser útil na monitorização do progresso da terapia:

(Ácido urinária 5-hidroxi-acético) 5-HIAA, a serotonina plasma, plasma Substância P

VIP (péptido intestinal vasoactivo plasma)

Linha de base e totais periódica e / ou gratuitos T 4 medições devem ser realizadas durante a terapêutica crónica (ver PRECAUÇÕES, General).

Interações medicamentosas

Os pacientes que receberam insulina, hipoglicemiantes orais, bloqueadores beta, bloqueadores dos canais de cálcio ou agentes para controlar o equilíbrio de fluidos e eletrólitos, podem exigir ajustes de dose destes agentes terapêuticos.

Drogas Interacções com Testes Laboratoriais

Nenhuma interferência conhecida existe com testes laboratoriais clínicos, incluindo determinações amina ou peptídicas.

Carcinogênese / Mutagênese / diminuição da fertilidade

Estudos em animais de laboratório têm demonstrado nenhum potencial mutagênico de acetato de octreotida.

acetato de octreotida não comprometer a fertilidade em ratos com doses até 1.000 mcg / kg / dia (base), o que representa 7x a exposição humana baseada na área de superfície corporal.

Gravidez Categoria B

Não existem estudos adequados e bem controlados de uso de octreotida em mulheres grávidas. Estudos de reprodução foram realizados em ratos e coelhos com doses até 16 vezes a dose máxima recomendada para humanos com base na área de superfície corporal e revelou nenhuma evidência de dano ao feto devido ao octreotida. No entanto, porque os estudos em animais nem sempre são preditivos da resposta humana, esta droga deve ser usado durante a gravidez somente se claramente necessário.

Mães que amamentam

Uso pediátrico

Segurança e eficácia da injeção de acetato de octreotida na população pediátrica não foram demonstrados.

Não há ensaios clínicos controlados formais foram realizados para avaliar a segurança e eficácia de acetato de octreotida em doentes pediátricos com idade inferior a 6 anos. Em relatórios de pós-comercialização, eventos adversos graves, incluindo a hipóxia, enterocolite necrosante e morte, têm sido relatados com o uso de acetato de octreotida em crianças, principalmente em crianças menores de 2 anos de idade. A relação destes eventos com octreotida não foi estabelecida como a maioria desses pacientes pediátricos tinha sérias condições co-mórbidas subjacentes.

Use geriatric

Os estudos clínicos de acetato de octreotida não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre os pacientes idosos e mais jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando na extremidade baixa da faixa de dosagem, refletindo a maior frequência de diminuição das funções hepática, renal ou cardíaca, e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Reações adversas

Anormalidades da vesícula biliar

anomalias da vesícula biliar, especialmente pedras e / ou lama biliar, desenvolvem frequentemente em pacientes em terapia com acetato de octreotida crónica (ver AVISOS).

Cardíaco

Gastrointestinal

Diarreia, fezes moles, náuseas e desconforto abdominal foram, cada um visto em 34% a 61% dos pacientes com acromegalia em estudos norte-americanos, embora apenas 2,6% dos pacientes interromperam o tratamento devido a esses sintomas. Estes sintomas foram observados em 5% a 10% de pacientes com outras doenças.

A frequência destes sintomas não foi relacionada com a dose, mas diarreia e desconforto abdominal geralmente resolvido de forma mais rápida em pacientes tratados com 300 mcg / dia do que naqueles tratados com 750 mcg / dia. Vómitos, flatulência, fezes anormais, distensão abdominal e obstipação foram cada visto em menos de 10% dos pacientes.

Em casos raros, os efeitos secundários gastrointestinais podem assemelhar-se obstrução intestinal aguda, com distensão abdominal progressiva, dor epigástrica intensa, sensibilidade abdominal e guarda.

Hypo / Hiperglicemia

Hipoglicemia e hiperglicemia ocorreu em 3% e 16% dos doentes com acromegalia, respectivamente, mas apenas em cerca de 1,5% de outros pacientes. Os sintomas de hipoglicemia foram observadas em aproximadamente 2% dos pacientes.

hipotireoidismo

Em acromegálicos, hipotireoidismo bioquímico sozinho ocorreu em 12%, enquanto o bócio ocorreu em 6% durante a terapia com acetato de octreotida (veja PRECAUÇÕES, General). Em pacientes sem acromegalia, hipotiroidismo só foi descrita em vários doentes isolados e bócio não foi relatada.

Outros Eventos Adversos

Dor à injeção foi relatado em 7,7%, dor de cabeça em 6% e tonturas em 5%. Pancreatite também foi observado (ver PRECAUÇÕES).

Outros eventos adversos de 1% a 4%

Outros eventos (relação com a droga não estabelecida), cada observada em 1% a 4% dos pacientes, incluíram fadiga, fraqueza, prurido, dor nas articulações, dor nas costas, infecção do trato urinário, os sintomas do resfriado, os sintomas da gripe, hematoma no local da injecção, hematoma, edema , rubor, visão turva, polaquiúria, má absorção de gordura, perda de cabelo, distúrbios visuais e depressão.

Outros Eventos Adversos lt; 1%

Eventos relatados em menos de 1% dos pacientes e para os quais relação com a droga não é estabelecida estão listados: Gastrointestinal: hepatite, icterícia, aumento das enzimas hepáticas, sangramento gastrointestinal, hemorróidas, apendicite, úlcera gástrica / péptica, pólipo de vesícula biliar; Tegumentar: erupção cutânea, celulite, petéquias, urticária, carcinoma de células basais; Musculoskeletal: artrite, derrame articular, dor muscular, fenômeno de Raynaud; Cardiovasculares: dor no peito, falta de ar, tromboflebite, isquemia, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, reação hipertensiva, palpitações, diminuição de PA ortostática, taquicardia; CNS: ansiedade, diminuição da libido, síncope, tremor, convulsões, vertigem, paralisia de Bell, paranóia, apoplexia pituitária, o aumento da pressão intra-ocular, amnésia, perda de audição, neurite; Respiratório: pneumonia, nódulo pulmonar, estado asmático; Endocrine: galactorréia, hipoadrenalismo, diabetes insípido, ginecomastia, amenorreia, polymenorrhea, oligomenorréia, vaginite; Urogenital: litíase renal, hematúria; Hematológicas: anemia, deficiência de ferro, epistaxe; Diversos: otite, reacção alérgica, aumento da CK, perda de peso.

Avaliação dos 20 pacientes tratados durante pelo menos 6 meses não demonstrou títulos de anticorpos superiores a níveis de fundo. No entanto, os títulos de anticorpos para o acetato de octreotida foram subsequentemente relatadas em três pacientes e resultou no prolongamento da acção da droga em dois pacientes. Reacções anafilactóides, incluindo choque anafiláctico, têm sido relatados em vários pacientes que receberam acetato de octreotida.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante a utilização pós-aprovação de acetato de octreotida. Porque estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar com segurança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição à droga.

Gastrointestinais: obstrução intestinal

Para denunciar suspeitas de reacções adversas, entre em contato Sagent Pharmaceuticals, Inc. em 1-866-625-1618 ou FDA em 1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatch.

Superdosagem

injecção de acetato de octreotida dada em bolus por via intravenosa de 1 mg (1,000 mcg) (base) para os voluntários saudáveis ​​não resultar em graves efeitos adversos, nem doses de 30 mg (30.000 mcg) (base) administrada por via intravenosa ao longo de 20 minutos e de 120 mg (120.000 mcg) (base) administrado por via intravenosa ao longo de 8 horas para pesquisar pacientes.

Caso ocorra sobredosagem, tratamento sintomático é indicado. Up-to-date informações sobre o tratamento da sobredosagem muitas vezes pode ser obtido a partir da National Poison Control Center em 1-800-222-1222.

Abuso de Drogas e Dependência

Não há nenhuma indicação de que octreotida acetato tem potencial para abuso ou dependência de drogas. os níveis de acetato de octreotida no sistema nervoso central são insignificantes, mesmo depois de doses até 30.000 mcg (base).

DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO

acromegalia

injecção de acetato de octreotida deve ser retirada anualmente durante aproximadamente 4 semanas a partir de pacientes que tenham recebido irradiação para avaliar a actividade da doença. Se hormona do crescimento ou IGF-I (somatomedina C) níveis aumentam e os sinais e sintomas se repetem, octreotida terapia de injeção de acetato pode ser retomada.

Os tumores carcinóides

A dose diária recomendada de injecção de acetato de octreotida durante as primeiras 2 semanas de tratamento varia de 100 a 600 mcg / dia (base) em 2 a 4 doses divididas (média de dosagem diária é de 300 mcg). Em estudos clínicos, a dosagem de manutenção diária média foi de cerca de 450 mcg, mas os benefícios clínicos e bioquímicos foram obtidos em alguns pacientes com tão pouco quanto 50 mcg, enquanto outros necessárias doses até 1,500 mcg / dia. Contudo, a experiência com doses superiores a 750 mcg / dia é limitada.

VIPomas

As dosagens diárias de 200 a 300 mcg em 2 a 4 doses divididas são recomendados durante as primeiras 2 semanas de tratamento (intervalo de 150-750 mcg) para controlar os sintomas da doença. Numa base individual, a dosagem pode ser ajustado para alcançar uma resposta terapêutica, mas geralmente as doses acima de 450 mcg / dia não são necessários.

APRESENTAÇÃO

Octreotida Acetato de injecção está disponível como segue:

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