Radiação de efeitos colaterais da coluna

Radiação de efeitos colaterais da coluna

Radiação de efeitos colaterais da coluna

Adjuvante Tratamento de câncer de mama precoce

Femara (letrozole) é indicado para o tratamento adjuvante de mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama inicial receptor hormonal positivo.

O tratamento adjuvante prolongado de câncer de mama precoce

Femara é indicado para o tratamento adjuvante prolongado de câncer de mama precoce em mulheres na pós-menopausa, que receberam 5 anos de terapia com tamoxifeno adjuvante. A eficácia do Femara no tratamento adjuvante prolongado de câncer de mama precoce é baseado em uma análise de sobrevida livre de doença em pacientes tratados com Femara por uma média de 60 meses [ver Estudos Clínicos (14.2, 14.3)].

Primeira e Segunda-Line Tratamento de câncer de mama avançado

Femara é indicado no tratamento de primeira linha de mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama receptor hormonal positivo ou desconhecido, localmente avançado ou metastático. Femara é também indicado para o tratamento de câncer de mama avançado em mulheres pós-menopáusicas com progressão da doença após terapia anti-estrogénio [ver Estudos Clínicos (14.4, 14.5)].

DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO

Dose recomendada

Usar em tratamento adjuvante de câncer de mama precoce

No contexto adjuvante, a duração óptima do tratamento com letrozol é desconhecida. A duração prevista do tratamento no estudo foi de 5 anos, com 73% dos pacientes com terapia adjuvante concluída. O tratamento deve ser descontinuado na recidiva [ver Estudos clínicos (14.1)].

Uso no tratamento adjuvante prolongado de câncer de mama precoce

Na terapia adjuvante prolongada, a duração adequada do tratamento com Femara não é conhecido. A duração prevista do tratamento no estudo foi de 5 anos. Na análise final atualizado, realizado em um período de acompanhamento médio de 62 meses, a duração média do tratamento foi de 60 meses. Setenta e um por cento dos pacientes foram tratados durante pelo menos 3 anos e 58% dos doentes completaram pelo menos 4,5 anos de tratamento adjuvante prolongado. O tratamento deve ser descontinuado na recidiva do tumor [ver Estudos clínicos (14.2)].

Use na Primeira e Segunda-Line Tratamento de câncer de mama avançado

Em pacientes com doença avançada, o tratamento com Femara deve continuar até que a progressão do tumor é evidente [ver estudos clínicos (14.4, 14.5)].

Uso em Insuficiência Hepática

Utilização na insuficiência renal

Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência renal se a depuração da creatinina é ge; 10 mL / min [ver Farmacologia Clínica (12.3)].

FORMAS E dosagens

2,5 mg comprimidos: amarelo escuro, revestido por película, redondos, ligeiramente biconvexos, com bordas chanfradas (impressos com as letras FV de um lado e CG do outro lado).

CONTRA-INDICAÇÕES

AVISOS E PRECAUÇÕES

Efeitos ósseos

Uso de Femara pode provocar reduções na densidade mineral óssea (DMO). Deve-se considerar a monitorização da BMD. Os resultados de um sub-estudo para avaliar a segurança no contexto de adjuvante comparando o efeito sobre a coluna lombar (L2-L4) densidade mineral óssea (BMD) de tratamento adjuvante com letrozole para que, com o tamoxifeno mostrou aos 24 meses uma diminuição média na DMO da coluna lombar de 4,1 % no grupo de letrozole em comparação com um aumento médio de 0,3% no grupo de tamoxifeno (diferença = 4,4%) (P; 0,0001) [ver reacções adversas (6.1)]. Resultados atualizados o sub-estudo DMO no cenário adjuvante prolongada demonstrou que aos 2 anos os pacientes que receberam o letrozole teve uma diminuição mediana da linha de base de 3,8% na DMO da anca em comparação com um decréscimo médio de 2,0% no grupo do placebo. As mudanças de linha de base na DMO da coluna lombar em letrozole e os grupos tratados com placebo não foram significativamente diferentes [ver reações adversas (6.2)].

No ensaio adjuvante a incidência de fracturas ósseas, em qualquer momento após a randomização foi de 13,8% para 10,5% letrozol e para o tamoxifeno. A incidência de osteoporose foi de 5,1% para o letrozol e 2,7% para o tamoxifeno [ver reações adversas (6.1)]. No ensaio adjuvante prolongado a incidência de fraturas ósseas, a qualquer momento após a randomização foi de 13,3% para o letrozol e 7,8% para o placebo. A incidência de nova osteoporose foi de 14,5% para o letrozol e 7,8% para o placebo [ver reações adversas (6.3)].

Colesterol

Deve ser dada atenção ao colesterol monitoramento soro. Na hipercolesterolemia experimental adjuvante foi relatada em 52,3% dos pacientes com letrozole e 28,6% dos doentes tamoxifeno. CTC de grau 3-4 hipercolesterolemia foi relatada em 0,4% dos pacientes letrozole e 0,1% dos pacientes tamoxifeno. Também no cenário adjuvante, um aumento de ge; 1,5 x LSN no colesterol total (geralmente não-jejum) foi observada em pacientes em monoterapia que tinham colesterol total no soro da linha de base dentro da faixa normal (isto é, lt; = 1,5 x LSN) em 151/1843 (8,2%) em letrozol vs 57/1840 (3,2%). medicamentos hipolipemiantes foram necessários para 25% dos pacientes em letrozole e 16% no tamoxifeno [ver reações adversas (6.1)].

Insuficiência hepática

Indivíduos com cirrose e insuficiência hepática grave, que foram tratados com 2,5 mg de Femara experimentou aproximadamente duas vezes a exposição à Femara como voluntários saudáveis ​​com função hepática normal. Portanto, uma redução da dose é recomendada para esta população de pacientes. O efeito da insuficiência hepática sobre a exposição Femara em doentes oncológicos com níveis de bilirrubina elevadas não foi determinada [ver Dosagem e Administração (2.5)].

Fadiga e tonturas

Por causa fadiga, tontura e sonolência têm sido relatados com o uso de Femara, é recomendada precaução quando conduzir ou utilizar máquinas até que seja conhecida como o paciente reage ao uso de Femara.

Alterações dos testes laboratoriais

Nenhum efeito relacionado com a dose de Femara em qualquer parâmetro hematológico ou química clínica foi evidente. reduções moderadas na contagem de linfócitos, de significância clínica incerta, foram observados em alguns pacientes recebendo Femara 2,5 mg. Esta depressão foi transitória em cerca de metade das pessoas afectadas. Dois pacientes em trombocitopenia Femara desenvolvido; relação com o fármaco do estudo era claro. retirada do paciente devido a anomalias laboratoriais, seja relacionado ao tratamento do estudo ou não, era pouco frequente.

REAÇÕES ADVERSAS

As reacções adversas mais graves do uso de Femara são:

  • Efeitos ósseos [ver Advertências e Precauções (5.1)]
  • Aumento do colesterol [ver Advertências e Precauções (5.2)]

Porque os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de uma droga não podem ser directamente comparadas com as taxas nos ensaios clínicos de uma outra droga e não podem refletir as taxas observadas na prática.

Adjuvante Tratamento de câncer de mama precoce

A duração média do tratamento do tratamento adjuvante foi de 60 meses ea duração média de follow-up para a segurança foi de 73 meses para pacientes recebendo Femara e tamoxifeno.

Algumas reacções adversas foram prospectivamente especificado para análise, com base nas propriedades farmacológicas conhecidas e perfis de efeitos secundários dos dois fármacos.

As reacções adversas foram analisados ​​independentemente de um sintoma estava presente ou ausente no início do estudo. A maioria das reações adversas relatadas (aproximadamente 75% dos pacientes relatando 1 ou mais AE) foram Grau 1 e Grau 2 Aplicando os critérios Versão Toxicidade Comum 2.0 / Terminologia Comum Critérios de eventos adversos, versão 3.0. A Tabela 1 descreve as reacções adversas (Graus 1-4), independentemente da relação com o tratamento em estudo no ensaio adjuvante para a análise braços de monoterapia (população de segurança).

Tabela 1: Pacientes com Reações Adversas (Graus CTC 1-4, independentemente da relação com o fármaco experimental) no estudo Adjuvante – Monoterapia Análise de Armas (acompanhamento médio de 73 meses; Median Tratamento 60 Meses)

1 Durante o tratamento estudo, baseado em população monoterapia Segurança

2 Qualquer hora após a aleatorização, incluindo o tratamento pós follow-up

3 mulheres Excluindo que se submeteram a histerectomia antes da entrada no estudo

Nota: Cardiovascular (incluindo cerebrovascular e tromboembólica), esquelético e urogenitais / eventos endometriais e malignidades secundárias foram coletadas ao longo da vida. Todos esses eventos foram assumidos como sendo de CTC Grau 3 a 5 e não foram individualmente classificados.

Ao considerar todos os graus durante o tratamento de estudo, uma maior incidência de eventos foi observada para Femara sobre fraturas (10,1% vs 7,1%), infarto do miocárdio (1,0% vs 0,5%), e artralgia (25,2% vs 20,4%) (Femara versus tamoxifeno respectivamente). A maior incidência foi vista para o tamoxifeno sobre eventos tromboembólicos (2,1% vs 3,6%), endométrio hiperplasia / câncer (0,3% vs 2,9%) e distúrbios de proliferação do endométrio (0,3% vs 1,8%) (Femara versus tamoxifeno, respectivamente).

Em um seguimento médio de 73 meses, uma maior incidência de eventos foi observada para Femara (13,8%) do que para o tamoxifeno (10,5%) em relação às fraturas. A maior incidência foi vista para o tamoxifeno em comparação com Femara sobre eventos tromboembólicos (4,5% vs 2,9%) e hiperplasia endometrial ou câncer (2,9% vs 0,4%) (tamoxifeno vs Femara, respectivamente).

Lipid Estudo: Num estudo de segurança de fase 3 em 262 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama inicial receptor ressecado positivo em 24 meses comparando os efeitos sobre o perfil lipídico de letrozole adjuvante ao tamoxifeno, 12% dos doentes tratados com letrozole tinham pelo menos um valor de colesterol total de uma maior grau CTCAE do que no início do estudo em comparação com 4% dos doentes tratados com tamoxifeno.

O tratamento adjuvante prolongado de câncer de mama precoce, Median Tratamento Duração de 24 meses

A duração média do tratamento adjuvante estendido foi de 24 meses ea duração média de follow-up para a segurança foi de 28 meses para pacientes recebendo Femara e placebo.

A Tabela 2 descreve as reacções adversas que ocorrem a uma frequência de, pelo menos, 5% em qualquer grupo de tratamento durante o tratamento. A maioria das reacções adversas notificadas foram Grau 1 e Grau 2 com base na toxicidade Common Criteria Versão 2.0. Na terapia adjuvante prolongada, as reacções adversas relacionadas com o fármaco que foram significativamente diferentes do placebo foram quente flashes, artralgia / artrite, e mialgia.

Tabela 2: Percentagem de pacientes com reações adversas

Número (%) de pacientes com grau 1-4 Reacção adversa

A incidência de eventos isquêmicos cardiovasculares do núcleo estudo randomizado foi comparável entre os pacientes que receberam Femara 6,8% (175) e placebo 6,5% (167).

Uma medida relatada pelo paciente, que capta impacto do tratamento sobre os sintomas importantes associados à deficiência de estrogênio demonstraram uma diferença a favor do placebo para domínios vasomotores e sintomas sexual.

Osso Sub – estudo. [s Avisos ee e ções u Preca (5. 1)].

Sub lípido – estudo: Na terapia adjuvante prolongado, com base em uma duração mediana de seguimento de 62 meses, não houve diferença significativa entre Femara e placebo no colesterol total ou em qualquer fracção de lípido, a qualquer momento ao longo de 5 anos. Uso de medicamentos hipolipemiantes ou gestão dietética de lipídios elevados foi permitido [ver Advertências e Precauções (5. 2)].

Análise atualizada, prolongado tratamento adjuvante do cancro da mama precoce, Median Tratamento Duração de 60 meses

O julgamento tratamento adjuvante estendido foi unblinded cedo [ver reações adversas (6.2)]. No (análise final) atualizado, em geral os efeitos colaterais observados foram consistentes com aqueles vistos em uma duração média de tratamento de 24 meses.

Durante o tratamento ou até 30 dias após a interrupção do tratamento (duração média do tratamento de 60 meses) foi observada uma maior taxa de fraturas de Femara (10,4%) em comparação com placebo (5,8%), como também uma maior taxa de osteoporose (Femara 12,2% vs placebo, 6,4%).

Com base em 62 meses de duração mediana de seguimento no braço letrozol aleatório na população de segurança a incidência de novas fracturas, em qualquer momento após a randomização foi de 13,3% para o letrozol e 7,8% para o placebo. A incidência de nova osteoporose foi de 14,5% para o letrozol e 7,8% para o placebo.

Durante o tratamento ou até 30 dias após a interrupção do tratamento (duração média do tratamento de 60 meses) a incidência de eventos cardiovasculares foi de 9,8% para Femara e 7,0% para o placebo.

Com base em 62 meses de duração mediana de seguimento no braço letrozol aleatório na população de segurança a incidência de doenças cardiovasculares, em qualquer momento após a randomização foi de 14,4% para o letrozol e 9,8% para o placebo.

Lipid sub-estudo: Na terapia adjuvante prolongado, com base em uma duração mediana de seguimento de 62 meses, não houve diferença significativa entre Femara e placebo no colesterol total ou em qualquer fracção de lípido de mais de 5 anos. Uso de medicamentos hipolipemiantes ou gestão dietética de lipídios elevados foi permitido [ver Advertências e Precauções (5.2)].

Primeira Linha-Tratamento do cancro da mama avançado

Um total de 455 pacientes foram tratados durante um tempo médio de exposição de 11 meses. A incidência de reacções adversas foi semelhante para Femara e tamoxifeno. As reacções adversas mais frequentemente relatadas foram dor óssea, afrontamentos, dor nas costas, náusea, artralgia e dispnéia. Interrupções para fins que não progressão do tumor reações adversas ocorreu em 10/455 (2%) dos doentes tratados com Femara e em 15/455 (3%) dos doentes tratados com tamoxifeno.

As reacções adversas, independentemente da relação com o fármaco do estudo, que foram relatados em pelo menos 5% dos pacientes tratados com 2,5 mg Femara ou tamoxifeno 20 mg no estudo do tratamento de primeira linha são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Percentagem (%) de pacientes com reações adversas

Segunda linha de tratamento de câncer de mama avançado

interrupções estudo no estudo de megestrol comparação de etilo para fins diferentes da progressão tumoral as reacções adversas foram 5/188 (2,7%) em Femara 0,5 mg, em 4/174 (2,3%) em Femara 2,5 mg, e em 15/190 (7,9% ) em acetato de megestrol. Houve menos eventos tromboembólicos com ambas as doses Femara do que no braço de acetato de megestrol (0,6% vs 4.7%). Houve também menos hemorragia vaginal (0,3% versus 3,2%) do que em Femara em acetato de megestrol. No estudo de comparação aminoglutetimida, as interrupções para outras razões de progressão ocorreu em 6/193 (3,1%) em 0,5 mg Femara, 7/185 (3,8%) em 2,5 mg Femara e 7/178 (3,9%) dos doentes tratados com aminoglutetimida .

As comparações da incidência de reacções adversas não revelou diferenças significativas entre os grupos de dose alta e baixa Femara em qualquer um dos estudos. A maioria das reacções adversas observadas em todos os grupos de tratamento foram leves a moderadas em gravidade e foi geralmente não é possível distinguir reações adversas devido ao tratamento das consequências do paciente’s cancro da mama metastático, os efeitos da privação de estrogênio, ou doença intercorrente.

As reacções adversas, independentemente da relação com o fármaco do estudo, que foram relatados em pelo menos 5% dos pacientes tratados com Femara 0,5 mg, 2,5 mg Femara, acetato de megestrol, aminoglutetimida ou nos dois ensaios controlados são apresentados na Tabela 4.

Tabela 4: Percentual (%) de pacientes com reações adversas

1 Inclui edema periférico, edema nas pernas, edema dependente, edema

2 Inclui dor músculo-esquelética, dor óssea, dor nas costas, dor no braço, dor nas pernas

Outros menos frequente (lt; 5%) reacções adversas consideradas consequente e relatados em pelo menos 3 pacientes tratados com Femara, incluído hipercalcemia, fractura, depressão, ansiedade, derrame pleural, alopecia, aumento de transpiração e vertigem.

Primeira e Segunda-Line Tratamento de câncer de mama avançado

Na análise conjunta dos ensaios metastático de primeira e de segunda linha e experiências pós-comercialização outras reacções adversas que foram relatadas foram a catarata, irritação nos olhos, palpitações, insuficiência cardíaca, taquicardia, disestesia (incluindo hypesthesia / parestesia), trombose arterial, memória impairment, irritabilidade, nervosismo, urticária, aumento da frequência urinária, leucopenia, dor de cancro estomatite, febre, corrimento vaginal, aumento do apetite, secura da pele e mucosas (incluindo boca seca) e distúrbios do paladar e sede.

Experiência pós-comercialização

Casos de visão turva, aumento das enzimas hepáticas, angioedema, reações anafiláticas, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, e hepatite foram relatados. Casos de síndrome do túnel do carpo e dedo no gatilho foram identificadas durante o uso pós aprovação do Femara.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Um estudo de interacção farmacocinética com a cimetidina mostrou efeito clinicamente significativo na farmacocinética do letrozol.

Um estudo de interacção com a varfarina mostrou efeito clinicamente significativo do letrozol na farmacocinética da varfarina.

Outros agentes anti-cancerígenos

Não existe experiência clínica até à data sobre o uso de Femara em combinação com outros agentes anticancerígenos.

USO EM POPULAÇÕES ESPECÍFICAS

Gravidez

Os estudos de reprodução em ratos mostrou embrião e toxicidade fetal em doses letrozole durante a organogénese igual ou superior a 1/100 da máxima diária recomendada dose humana (MHRD) (mg / m 2 base). Os efeitos adversos foram: mortalidade intra-uterina; aumento reabsorção e perda pós-implantação; diminuição do número de fetos vivos; e anomalias fetais, incluindo ausência e encurtamento da papila renal, dilatação do ureter, edema e ossificação incompleta do crânio e metatarsos frontal. doses letrozole 1/10 do diário MHRD (mg / m 2 base) causou cabeça abobadada fetal e fusão vertebral cervical / Centrum. Em coelhos, o letrozol causou embrião e toxicidade fetal em doses de cerca de 1 / 100.000 e 1 / 10.000 da MHRD diária respectivamente (mg / m 2 base). anomalias fetais incluídas ossificação incompleta do crânio, esterno, e as pernas das letras e traseiras [ver não clínica Toxicologia (13.2)].

Os médicos devem discutir a necessidade de contracepção adequada com as mulheres que estão na menopausa recentemente. Contracepção deve ser usado até que o estado pós-menopausa é clinicamente bem estabelecida.

Mães que amamentam

Não se sabe se o letrozol é excretado no leite humano. Porque muitas drogas são excretadas no leite humano e por causa do potencial para reações adversas graves em lactentes de letrozole, uma decisão deve ser feita se interromper a amamentação ou descontinuar a droga, levando em consideração a importância da droga para a mãe.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Use geriatric

A idade média dos pacientes em todos os estudos de primeira linha e tratamento de segunda linha do cancro da mama metastático foi 64-65 anos. Cerca de 1/3 dos pacientes eram ge; 70 anos de idade. Na primeira linha de estudo, os pacientes GE; 70 anos de idade experimentado mais tempo para a progressão do tumor e as taxas de resposta mais elevadas do que pacientes lt; 70.

Para a configuração de adjuvante prolongado, mais de 5.100 mulheres pós-menopáusicas foram inscritos no estudo clínico. No total, 41% dos pacientes tinham idade de 65 anos ou mais de idade no início do estudo, enquanto 12% foram 75 anos ou mais. Na terapia adjuvante prolongada, não foram observadas diferenças globais na segurança ou eficácia entre estes pacientes mais idosos e pacientes mais jovens, e outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre os pacientes idosos e mais jovens, mas maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartado.

No contexto adjuvante, mais de 8.000 mulheres pós-menopáusicas foram inscritos no estudo clínico. No total, 36% dos pacientes tinham idade de 65 anos ou mais de idade no início do estudo, enquanto 12% foram 75 anos ou mais. mais reacções adversas foram geralmente notificados em doentes idosos, independentemente da atribuição de tratamento do estudo. No entanto, em comparação com o tamoxifeno, não foram observadas diferenças globais com relação aos perfis de segurança e eficácia entre pacientes idosos e pacientes mais jovens.

Superdosagem

Casos isolados de Femara overdose foram relatados. Nesses casos, a maior dose única ingerido foi de 62,5 mg ou 25 comprimidos. Enquanto não há reacções adversas graves foram relatados nesses casos, por causa dos limitados dados disponíveis, não existem recomendações firmes para tratamento pode ser feito. No entanto, a emese pode ser induzida se o paciente está alerta. Em geral, cuidados de suporte e monitorização frequente dos sinais vitais também são apropriadas. Em estudos de dose única, a dose mais elevada utilizada foi de 30 mg, que foi bem tolerada; em ensaios de dose múltipla, a maior dose de 10 mg foi bem tolerada.

DESCRIÇÃO

Letrozole é um pó cristalino branco a amarelado, praticamente inodoro, muito solúvel em diclorometano, ligeiramente solúvel em etanol, e praticamente insolúvel em água. Ele tem um peso molecular de 285,31, fórmula empírica C 17 H 11 N 5 e uma gama de fusão de 184°C a 185°C.

Ingredientes inativos. dióxido de silício coloidal, óxido férrico, hidroxipropilmetilcelulose, lactose mono-hidratada, Estearato de magnésio, amido de milho, celulose microcristalina, polietilenoglicol, glicolato de amido de sódio, talco e dióxido de titânio.

Farmacologia Clínica

Mecanismo de ação

Letrozole é um inibidor não esteróide competitiva do sistema de enzima da aromatase; inibe a conversão de androgénios em estrogénios. Nos animais do sexo feminino nontumor- e portadores de tumor adultos, letrozol é tão eficaz como a ovariectomia na redução do peso uterino, elevando a LH do soro e provocar a regressão de tumores dependentes de estrogénio. Em contraste com a ovariectomia, o tratamento com letrozole não conduz a um aumento no soro de FSH. Letrozol inibe selectivamente esteroidogênese gonadal, mas não tem efeito significativo sobre a síntese de mineralocorticóides ou glucocorticóides adrenal.

farmacodinâmica

Letrozol é altamente específico na inibição da actividade da aromatase. Não há comprometimento da esteroidogênese adrenal. Sem alterações clinicamente relevantes foram encontrados nas concentrações plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxi-progesterona, ACTH ou na actividade da renina plasmática em pacientes pós-menopausa tratadas com uma dose diária de Femara 0,1 mg a 5 mg. O teste de estimulação de ACTH realizado após 6 e 12 semanas de tratamento com as doses diárias de 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5, e 5 mg não indicam qualquer atenuação de aldosterona ou cortisol produção. Glucocorticóide ou suplementação de mineralocorticóides é, por conseguinte, não é necessário.

farmacocinética

Metabolismo e excreção: Metabolismo em um metabólito farmacologicamente inativo carbinol (4,4-metanol-bisbenzonitrile) e excreção renal do conjugado glucuronido deste metabolito é a principal via de eliminação letrozole. Da marca radioactiva recuperada na urina, pelo menos 75% era o glucuronido do metabolito carbinol, cerca de 9% era dois metabolitos não identificados, e 6% foi letrozol inalterado.

Em microssomas humanos com actividade CYP isoenzima específica CYP3A4 letrozol metabolizada no metabolito carbinol enquanto CYP2A6 formada tanto este metabolito e o seu análogo de cetona. Em microssomas de fígado humano, letrozole inibiu fortemente CYP2A6 e moderadamente inibida CYP2C19.

Pediátrica, geriátrica e Raça: Nas populações de estudo (adultos com idade variando de 35 a gt; 80 anos), sem alteração nos parâmetros farmacocinéticos foi observada com o aumento da idade. Diferenças na farmacocinética letrozol entre adultos e populações pediátricas não foram estudados. Diferenças na farmacocinética letrozole de raça não foram estudados.

Insuficiência renal: Em um estudo de voluntários com diferentes função renal (depuração da creatinina de 24 horas: 9-116 mL / min), não houve efeito da função renal sobre a farmacocinética de doses únicas de 2,5 mg de Femara. Além disso, em um estudo de 347 doentes com cancro da mama avançado, cerca de metade dos quais receberam 2,5 mg Femara e meia 0,5 mg Femara, insuficiência renal (depuração da creatinina calculada: 20 a 50 mL / min) não afectou de estado estacionário letrozol plasma concentrações.

Insuficiência hepática: Num estudo de indivíduos com ligeira a moderada disfunção hepática não-metastático (por exemplo, cirrose, Child-Pugh classificação A e B), os valores médios de AUC das voluntárias com insuficiência hepática moderada foram 37% maior do que em indivíduos normais, mas ainda dentro da faixa observada em indivíduos sem função prejudicada.

Num estudo farmacocinético, os indivíduos com cirrose hepática e insuficiência hepática grave (Child-Pugh classificação C, que incluiu bilirrubinas cerca de 2-11 vezes o LSN com o mínimo de ascite grave) teve aumento de duas vezes na exposição (AUC) e redução de 47% no depuração sistémica. cancro da mama pacientes com insuficiência hepática grave são, portanto, deverá ser expostos a níveis mais elevados de letrozole do que pacientes com função hepática normal a receber doses semelhantes de esta droga [ver Dosagem e Administração (2.5)].

TOXICOLOGIA não clínicos

Carcinogênese, mutagênese e diminuição da fertilidade

Femara (letrozole) não foi mutagénico nos testes in vitro (Ames e E.coli testes bacterianos), mas foi observado para ser clastogénico potencial em ensaios in vitro (CHO K1 e CCL 61 células de ovário de hamster chinês). Letrozol não foi clastogénico in vivo (teste de micronúcleo em ratos).

Toxicologia e / ou Farmacologia animal

ESTUDOS CLÍNICOS

Atualizado tratamento adjuvante do cancro da mama precoce

Em um estudo multicêntrico matricular mais de 8.000 mulheres pós-menopáusicas com ressecado, câncer de mama inicial receptor-positivo, um dos seguintes tratamentos foram randomizados de forma duplo-cego:

  1. tamoxifeno por 5 anos
  2. Femara por 5 anos
  3. tamoxifeno por 2 anos seguidos de Femara por 3 anos
  4. Femara por 2 anos seguidos de tamoxifeno por 3 anos
  1. tamoxifeno por 5 anos
  2. Femara por 5 anos

O estudo no cenário adjuvante, BIG 1-98 foi concebido para responder a duas questões principais: se Femara por 5 anos foi superior ao tamoxifeno por 5 anos (Analysis núcleo primário) e se mudar tratamentos endócrinos em 2 anos foi superior a continuar a mesma agente para um total de 5 anos (tratamentos sequenciais Analysis). Seleccionadas características de base para a população do estudo são apresentados na Tabela 5.

O objectivo primário deste estudo foi a sobrevida livre de doença (DFS) (ou seja, intervalo entre a randomização e primeira ocorrência de uma recidiva local, regional ou distante, ou cancro da mama contralateral invasivo, ou morte por qualquer causa). Os desfechos secundários foram a sobrevida global (OS), sobrevida livre de doença sistêmica (SDFS), cancro da mama invasivo contralateral, tempo de recorrência de câncer de mama (TBR) e tempo para metástases à distância (TDM).

A análise do núcleo principal (PCA) incluiu todos os pacientes e todos seguem-se nos braços de monoterapia em ambas as opções de randomização, mas o acompanhamento nos dois tratamentos sequenciais braços foi truncada 30 dias após a mudança tratamentos. O PCA foi realizado em um tratamento com duração média de 24 meses e uma mediana de acompanhamento de 26 meses. Femara foi superior ao tamoxifeno em todos os terminais, exceto a sobrevida global e câncer de mama contralateral [por exemplo, DFS: hazard ratio, HR 0,79; IC de 95% (0,68, 0,92); P = 0,002; SDFS: HR 0,83; IC de 95% (0,70, 0,97); TDM: HR 0,73; IC de 95% (0,60, 0,88); OS: HR 0,86; IC de 95% (0,70, 1,06).

Os tratamentos sequenciais Análise (STA) aborda a segunda questão principal do estudo. A análise primária para os tratamentos sequenciais Análise (STA) foi de interruptor (ou ponto de tempo equivalente nos braços de monoterapia) + 30 dias (STA-S) com um teste de dois lados aplicada a cada comparação de pares no nível de 2,5% . Análises adicionais foram conduzidos desde a randomização (STA-R), mas estas comparações (adicionado à luz da evolução das práticas médicas) foram sub-alimentado para a eficácia.

Tabela 5: Estudo Adjuvante – Paciente e Características da doença (População ITT)

Análise do núcleo principal (PCA)

Definição de:
1 sobrevida livre de doença: intervalo entre a randomização para o mais antigo caso de reincidência invasiva loco-regional, metástases à distância, o cancro da mama contralateral invasivo, ou morte, sem um evento antes
2 Systemic sobrevida livre de doença: intervalo entre a randomização até à recorrência invasiva regional, metástases à distância, ou a morte, sem um evento de câncer antes
3 Tempo de metástases à distância: Intervalo desde a randomização até metástases à distância
4 sobrevida livre de doença Distante: intervalo entre a randomização para o evento antes de recaída em um local distante ou morte por qualquer causa
análise ITT ignora cruzamento seletivo nos braços tamoxifeno
censores análise censuradas seguimento à data da passagem seletiva em 632 pacientes que cruzaram para Femara ou outro inibidor da aromatase depois dos braços tamoxifeno foram unblinded em 2005

A Figura 1 mostra as curvas de Kaplan-Meier para a Doença-Free Survival Analysis monoterapia

Figura 1 Livre de Doença Survival (acompanhamento médio de 73 meses, ITT Approach)

eventos DFS definido como recorrência loco-regional, metástases à distância, cancro da mama invasivo contralateral ou morte por qualquer causa (ou seja, definição exclui segundo câncer primário não mama).

A mediana da sobrevida global para ambos os braços não foram alcançadas para a Análise braços de monoterapia (MAA). Não houve diferença estatisticamente significativa na sobrevivência global. A taxa de risco para a sobrevivência no braço Femara comparativamente ao braço de tamoxifeno foi de 0,87, com 95% CI (0,75, 1,02) (ver Tabela 6).

Não houve diferenças significativas na DFS, OS, SDFS, e distante DFS de chave na análise tratamentos sequenciais com respeito a qualquer monoterapia (por exemplo, [Tamoxifeno 2 anos seguido de] Femara 3 anos contra o tamoxifeno além de 2 anos, DFS HR 0,89; 97,5 CI% 0,68, 1,15 e [Femara 2 anos seguido de] tamoxifeno 3 anos contra Femara além de 2 anos, DFS HR 0,93; IC de 97,5% 0,71, 1,22).

Não houve diferenças significativas na DFS, OS, SDFS, e distante DFS de randomização nos tratamentos análises sequenciais.

O tratamento adjuvante prolongado de câncer de mama precoce, Median Tratamento Duração de 24 meses

Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo de Femara foi realizada em mais de 5.100 mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama primário receptor-positivo ou desconhecido que ficaram livres da doença após 5 anos de tratamento adjuvante com tamoxifeno.

A duração prevista do tratamento para os pacientes no estudo foi de 5 anos, mas o julgamento foi interrompido precocemente por causa de uma análise interina mostrando um efeito Femara favorável no tempo sem recorrência ou o cancro da mama contralateral. No momento da desocultação, as mulheres foram acompanhados por uma média de 28 meses, 30% dos pacientes tinham concluído 3 ou mais anos de follow-up e menos de 1% dos pacientes tinham completado 5 anos de follow-up.

Seleccionadas características de base para a população do estudo são apresentados na Tabela 7.

Tabela 7: Selected População do estudo Demografia (Modificado População ITT)

Tabela 8: Extensão Resultados do estudo Adjuvante

Femara
N = 2582

Placebo
N = 2586

Risco Relativo
(IC 95%)

Sobrevivência livre de doença (DFS) 1 Eventos

A recorrência da mama local

Parede torácica local Recorrência

Cancro da mama contralateral

Mortes sem recorrência ou câncer de mama contralateral

As análises atualizadas de Extended adjuvante Tratamento de câncer de mama precoce, Median Tratamento Duração de 60 meses

Tabela 9: Atualização de Extended Resultados do estudo Adjuvante

análises atualizadas foram realizados em um período de acompanhamento médio de 62 meses. No braço Femara, 71% dos pacientes foram tratados durante pelo menos 3 anos e 58% dos doentes completaram pelo menos 4,5 anos de tratamento adjuvante prolongado. Após a desocultação do estudo em um período de acompanhamento médio de 28 meses, aproximadamente 60% dos pacientes selecionados no braço placebo optou por mudar para o Femara.

Primeira Linha-Tratamento do cancro da mama avançado

Estudo randomizado, duplo-cego, multinacional comparação Femara 2,5 mg com tamoxifeno 20 mg em 916 pacientes na pós-menopausa com localmente avançada (Stage IIIB ou recorrência loco-regional não passíveis de tratamento com cirurgia ou radioterapia) ou o cancro da mama metastático. O tempo para progressão (TTP) foi o objectivo primário do julgamento. Seleccionados características de linha de base para este estudo são mostrados na Tabela 10.

Tabela 10: Selected Demografia População de estudo

taxa de risco menor que 1 ou odds ratio superior a 1 favores Femara; taxa de risco maior do que 1 ou odds ratio inferior a 1 favores tamoxifeno.

A Figura 3 mostra as curvas de Kaplan-Meier para a sobrevivência.

Legenda: Randomized Femara: n = 458, os eventos de 57%, a sobrevida global mediana de 35 meses (IC 95% de 32 a 38 meses)

tamoxifeno randomizados: n = 458, eventos 57%, a sobrevida global mediana de 32 meses (IC 95% 28 a 37 meses)

logrank P geral = 0,5136 (ou seja, não houve diferença significativa entre os grupos de tratamento na sobrevida global).

Segunda linha de tratamento de câncer de mama avançado

Femara foi inicialmente estudado em doses de 0,1 mg e 5,0 mg por dia em seis fases não comparativo I / II de ensaios em 181 pacientes com câncer na pós-menopausa / receptor de progesterona estrogênio positivo ou desconhecidos da mama avançado previamente tratados com, pelo menos, a terapia anti-estrogénio. Os pacientes receberam outras terapias hormonais e pode também ter recebido terapia citotóxica. Oito (20%) dos doentes tratados com quarenta Femara 2,5 mg por dia em Fase I / II dos ensaios alcançada uma resposta objectiva do tumor (resposta completa ou parcial).

Dois grandes, controlados, multinacionais ensaios clínicos randomizados (predominantemente europeus) foram realizados em pacientes com cancro da mama avançado que tinha progredido apesar da terapia anti-estrogénio. Os pacientes foram randomizados para Femara 0,5 mg por dia, Femara 2,5 mg por dia, ou um comparador (acetato de megestrol 160 mg por dia em um estudo, e aminoglutetimida 250 mg bid com a suplementação de corticóide no outro estudo). Em cada um dos estudos mais de 60% dos pacientes tinham recebido antiestrogénios terapêuticos, e cerca de um-quinto destes pacientes tinha uma resposta objectiva. O estudo controlado acetato de megestrol foi duplo-cego; O outro estudo foi aberto. Seleccionados características de linha de base para cada estudo são apresentados na Tabela 15.

Tabela 15: Selected Demografia População de estudo

As curvas de Kaplan-Meier para a progressão para o estudo aminoglutetimida é mostrado na Figura 5.

Figura 5 As estimativas de Kaplan-Meier do tempo de progressão (Estudo aminoglutetimida)

APRESENTAÇÃO / ARMAZENAMENTO E MANIPULAÇÃO

Embalada em frascos de polietileno de alta densidade, com uma tampa de rosca de segurança.

2,5 miligramas comprimidos

Frascos de 30 comprimidos. NDC 0078-0249-15

Guarde-o em 25°C (77°F); excursões permitida para 15 a 30°C (59-86°F) [ver USP com temperatura controlada quarto].

INFORMAÇÕES aconselhamento do paciente

Informação para pacientes

Gravidez: Femara está contra-indicada em mulheres em estado endócrino pré-menopausa. O médico precisa discutir a necessidade de contracepção adequada com as mulheres que têm o potencial para engravidar, incluindo as mulheres que são perimenopausa ou que recentemente se tornou pós-menopausa, até que o seu estado pós-menopausa está totalmente estabelecida.

Fadiga e tonturas: Desde fadiga e tonturas foram observados com o uso de Femara e sonolência foi notificada pouco frequentemente, é recomendada precaução quando conduzir ou utilizar máquinas.

Efeitos ósseos: Deve-se considerar a monitorização da densidade mineral óssea.

Novartis Pharmaceuticals Corporation
East Hanover, New Jersey, 07936

Painel de exibição principal

rótulo da embalagem – 2,5 mg

Rx Only NDC 0078-0249-15

Femara® (letrozol)

2,5 mg por comprimido

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