Sirolimus e Skin-Cancer secundário …

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editor's Nota: A narração e legendas neste vídeo são em Inglês. Para as legendas em 13 outros idiomas, veja este vídeo no site da Organização Mundial de Saúde.

fundo

receptores de transplante em quem carcinomas de células escamosas cutâneas desenvolvem são de alto risco para vários tipos de câncer de pele subseqüentes. Se sirolimus é útil na prevenção do cancro da pele secundária não foi avaliada.

Métodos

Neste estudo multicêntrico, nós distribuídos aleatoriamente pacientes transplantados que estavam a tomar inibidores da calcineurina e teve pelo menos um carcinoma de células escamosas cutâneo quer receber sirolimus como um substituto para os inibidores da calcineurina (em 64 pacientes) ou para manter seu tratamento inicial (em 56) . O desfecho primário foi sobrevida livre de carcinoma de células escamosas em 2 anos. Os desfechos secundários incluíram o tempo até o aparecimento de novos carcinomas de células escamosas, ocorrência de outros tumores de pele, a função do enxerto, e problemas com sirolimus.

Resultados

Sobrevida livre de carcinoma de células escamosas cutâneo foi significativamente maior no grupo sirolimus do que no grupo da calcineurina-inibidor. Globalmente, os novos carcinomas de células escamosas desenvolvido em 14 pacientes (22%) no grupo de Sirolimus (6 depois de retirada do sirolimus) e em 22 (39%) no grupo de calcineurina-inibidor (tempo mediano até ao início, 15 vs. 7 meses ; P = 0,02), com um risco relativo no grupo sirolimus de 0,56 (intervalo de confiança de 95%, 0,32-0,98). Houve 60 eventos adversos graves no grupo sirolimus, em comparação com 14 eventos deste tipo no grupo da calcineurina-inibidor (médio, 0,938 vs 0,250). Havia o dobro de eventos adversos graves em pacientes que haviam sido convertidos para sirolimus com protocolos rápidos como naqueles com protocolos progressivos. No grupo sirolimus, 23% dos pacientes descontinuou o fármaco por causa de eventos adversos. função do enxerto manteve-se estável nos dois grupos de estudo.

conclusões

Meios de comunicação neste artigo

Figura 2 probabilidade de sobrevida livre de New cutânea escamosa-Cell Carcinoma aos 2 anos.

artigo Actividade

cancros da pele afetam mais da metade dos que recebem transplantes durante o curso de longo prazo. 1 Vários estudos têm mostrado que, após um primeiro carcinoma de células escamosas cutâneas, vários cancros da pele subsequentes desenvolver em 60 a 80% dos receptores de transplante de rim dentro de 3 anos. 2,3 Transplantados compartilham fatores de risco comuns com a população nonimmunosuppressed, 4, mas a carga tumoral específico desses pacientes está ligada aos medicamentos imunossupressores utilizados. 5,6 Uma diminuição na carcinogénese cutâneo após a redução da imunossupressão foi reportado. 7 Consequentemente, as mudanças na imunossupressão são freqüentemente feitas em pacientes com câncer de pele, embora atualmente não há consenso sobre o nível de morbidade no que se justifica esta decisão. 8 carcinoma de células escamosas cutâneo parece ser um dos marcadores mais apropriada para iniciar uma mudança na medicação imunossupressora para receptores de órgãos transplantados e, posteriormente, para avaliar o efeito de tais mudanças sobre a carcinogênese de acordo com a contagem de pele-tumorais.

Métodos

Elegibilidade

destinatários renal-transplante com função renal estável, que foram tratados com inibidores da calcineurina e tiveram pelo menos um carcinoma invasivo pós-transplante cutâneo de células escamosas após o transplante eram elegíveis para participar. (Pacientes com em lesões in situ, tais como a doença de Bowen e queratose pré-malignas ou carcinomas de células escamosas cutâneas metastáticos não foram consideradas.) Os principais critérios de exclusão foram transplantes multiorgânicas, uma história de rejeição de órgãos durante os últimos 6 meses, a função do enxerto pobres ( taxa de filtração glomerular, lt; 30 ml por minuto, de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault; ou excreção de proteína de 24 horas de gt; 1 g), hiperlipidemia descontrolada, hematológica ou perturbações hepáticas, e tratamento retinóide. Os limites das doses de imunossupressores basais foram como se segue: glucocorticóides, 10 mg ou menos por dia; azatioprina, 1 mg ou menos por quilograma de peso corporal por dia; micofenolato de mofetil, 1,5 g ou menos por dia; e direcionar os níveis sanguíneos de ciclosporina e tacrolimus, 75-125 ng por mililitro e 4 a 7 ng por mililitro, respectivamente.

julgamento design

Randomização e Tratamento

Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 1: 1, quer para a transição para o sirolimus de inibidores de calcineurina ou para continuar a receber os inibidores de calcineurina. No grupo sirolimus, inibidores de calcineurina foram interrompidas e sirolimus foi adicionado aos agentes imunossupressores usuais, de acordo com a prática rotineira de cada centro (da concentração mínima de alvo do sirolimus, de 6 a 12 ng por mililitro). A conversão para o sirolimus foi considerado ser rápido, desde que os inibidores de calcineurina foram interrompidas no prazo de 7 dias e progressiva se a conversão demorou mais do que 7 dias. No grupo calcineurina-inibidor, ciclosporina e tacrolimus foram mantidas em seus níveis mínimos anteriores.

avaliações do estudo

Pontos finais

estudo de Supervisão

Análise estatística

Uma vez que foram utilizados os mesmos métodos e os pontos finais que foram utilizados em ambas TUMORAPA-1 e TUMORAPA-N, os dados foram reunidos. A análise incluiu o total da população, bem como análises separadas de pacientes que tiveram um único carcinoma de células escamosas cutâneas e aqueles que tiveram mais de uma tal lesão antes de randomização. Foi utilizado o teste de Mann-Whitney para a comparação de variáveis ​​quantitativas e o teste exato de Fisher para a comparação de variáveis ​​qualitativas. Os principais critérios de avaliação foram analisados ​​na população intenção-de-tratar. Foi avaliado o estado em 2 anos para os pacientes que se tinham retirado do estudo. pacientes falecidos sem carcinoma de células escamosas cutâneo antes da morte foram incluídos entre os pacientes que estavam livres de carcinoma de células escamosas cutâneo.

Os pacientes foram analisados ​​de acordo com o esquema de randomização. Utilizou-se a estimativa de probabilidade máxima não paramétrico para analisar a taxa de sobrevivência livre de nova carcinoma de células escamosas cutâneas com base de dados com censura intervalar. 21 Uma vez que a ocorrência de um novo carcinoma foi observada apenas trimestral devido à temporização de visitas, o tempo real do evento era desconhecida e sobrevivência foi calculada em intervalos de tempo em vez de em um vezes precisas (isto é, o intervalo entre a última visita em que sem diagnóstico de carcinoma de células escamosas cutâneo foi feito e a visita quando o carcinoma de células escamosas cutâneo foi mencionado pela primeira vez). Foi utilizado o teste log-rank generalizada para comparar os dois grupos de estudo. 21 razões de risco bruto, taxas de risco ajustadas, e testes de interação foram obtidos com o uso de um modelo de tempo de falha acelerado com censura intervalo. A fim de avaliar a relação benefício-risco, temos o número de carcinomas de células escamosas cutâneas e eventos adversos graves relacionados com o tratamento durante o período de terapia e até 3 meses após a interrupção do tratamento. Realizamos avaliações secundários de pacientes que completaram o tratamento de 2 anos para os quais foram inicialmente atribuídos. As análises foram realizadas com o uso de software SAS versão 9.2. Um valor de P de dois lados de menos do que 0,05 foi considerado como indicativo de significância estatística.

Resultados

Pacientes

Primário Ponto Final

Sobrevida livre de carcinoma de células escamosas cutâneo foi significativamente maior no grupo sirolimus do que no grupo da calcineurina-inibidor, com uma taxa de risco para nova carcinoma (intervalo de confiança de 95% [IC], 0,16-0,85) 0,37 e uma ajustada estudo taxa de risco de 0,38 (IC 95%, 0,17-0,84) (Figura 2A Figura 2 probabilidade de sobrevida livre de New cutânea carcinoma escamoso-Cell aos 2 anos.). Essa diferença permaneceu significativa para os pacientes com um único carcinoma de células escamosas cutâneo (hazard ratio, 0,03; 95% CI, 0,0-0,91), mas não para aqueles com mais de um carcinoma de células escamosas cutâneo (hazard ratio, 0,67; 95% CI, 0,29-1,54) (Figura 2B e 2C).

O efeito do sirolimus não foi significativamente diferente entre os dois estudos (P = 0,054 para a interação entre estudo e grupo de tratamento). Globalmente, os novos carcinomas de células escamosas cutâneas desenvolvidas em 14 pacientes (22%) no grupo de sirolimus e em 22 (39%) no grupo de calcineurina-inibidor (risco relativo, 0,56; IC de 95%, 0,32-0,98) após uma mediana intervalo de 15 meses, em comparação com 7 meses (p = 0,02). Entre os pacientes no grupo sirolimus que se apresentou com novos carcinomas de células escamosas cutâneas, lesões desenvolvido em 6 pacientes após a retirada sirolimus, com um máximo de exposição ao sirolimus de 4,1 meses. A proporção sexual de pacientes com novas lesões foi semelhante ao que na população inicial. As características clinicopatológicas de novos carcinomas de células escamosas cutâneas são mostrados no Quadro 3 do Apêndice suplementar.

De 86 pacientes que completaram o tratamento de 2 anos, os cancros da pele que incluíam carcinomas de células escamosas desenvolvido em 20 pacientes (com 71 lesões) no grupo sirolimus e em 31 pacientes (com 191 lesões) no grupo de calcineurina-inibidor (47,6% versus 70,5%, P = 0,048). Durante o período de estudo, a proporção de carcinoma de células escamosas de carcinoma de células basais diminuiu de 3,9 (27-7) a 1,4 (11-8) no grupo de sirolimus e de 1,8 (21 a 12) e 1,0 (25-26 ) no grupo de calcineurina-inibidor, quando comparada com o período de 2 anos anteriores randomização.

Sete pacientes (incluindo cinco no grupo sirolimus) tinha uma história pré-estudo de câncer não-cutâneos; nenhum destes pacientes tiveram uma recaída durante o estudo. Seis tipos de câncer não-cutâneos foram observadas em pacientes sem história prévia de câncer de órgãos sólidos; dois cânceres de pulmão teve um curso metastático (Tabela 2 Tabela 2 Resultados dermatológicas.).

Não há episódios de rejeição do enxerto ocorreu durante o estudo (Fig. 1 no Apêndice Suplementar). Os níveis mínimos de inibidores da calcineurina e sirolimus permaneceu dentro da faixa alvo do estudo (Fig. 2 no Apêndice Suplementar). Os níveis médios de sirolimus em 9 meses, não foram significativamente maiores em pacientes com novos carcinomas de células escamosas cutâneas do que aqueles sem tais lesões (9,66 vs 8,01 ng por mililitro, P = 0,08). Uma diminuição na ou a suspensão de agentes imunossupressores ocorreu em 15 dos 42 pacientes (36%) no grupo de Sirolimus e 13 de 44 pacientes (30%) no grupo de calcineurina-inibidor.

Eventos adversos

Quase todos os pacientes tratados com sirolimus tiveram pelo menos um evento adverso que foi considerado estar relacionado com a droga em estudo (Tabela 3 Tabela 3 mais freqüentes Eventos Adversos e Study-relacionadas Eventos Adversos Graves. E Tabela S4 no Apêndice Suplementar). A maioria de tais eventos ocorreram durante os primeiros 6 meses do estudo. Uma dose sirolimus inferior ou tratamentos específicos complementares controlava a maior parte deles. eventos adversos no grupo sirolimus levou a interrupções em 15 pacientes (23%) após uma média de 2,5 meses.

No geral, 37 de 64 pacientes foram convertidos para sirolimus com protocolos rápidos; estes pacientes tiveram uma maior taxa de abandono do que aqueles que foram convertidos com os protocolos progressivos (11 de 37 pacientes [30%] vs. 4 de 27 pacientes [15%], P = 0,24), assim como maiores taxas de pneumonite ( 11 de 37 pacientes [30%] vs. 3 de 27 pacientes [11%], P = 0,13) e eventos adversos graves (24 de 37 pacientes [65%] vs. 8 de 27 pacientes [30%], P = 0,01 ).

Entre os 120 doentes, 13 eram carcinomas de células escamosas cutâneas em 64 pacientes (número médio, 0.20) no grupo sirolimus, em comparação com 39 carcinomas em 56 pacientes (número médio, 0,70) no grupo de calcineurina-inibidor. No grupo sirolimus, havia 60 eventos adversos graves (número médio, 0,94), em comparação com 14 (número médio, 0,25) no grupo de calcineurina-inibidor (Tabela 3).

Discussão

A relação benefício-risco pareceu aumentar com doses mais baixas de sirolimus (em comparação com doses mais elevadas) e com a conversão progressiva a partir de inibidores da calcineurina para sirolimus (em comparação com a conversão rápida). Este efeito antitumoral aparente era mais pronunciado quando o sirolimus foi introduzido após a primeira ocorrência de um carcinoma de células escamosas cutâneas, em comparação com a introdução após a ocorrência de múltiplos carcinomas de células escamosas cutâneas. Além disso, a proporção de carcinoma de células escamosas de carcinoma basocelular diminuiu substancialmente no grupo sirolimus; uma redução também foi observada no grupo de calcineurina-inibidor, embora em uma proporção menor de pacientes, possivelmente por causa da estreita follow-up, o que garantiu a remoção de lesões pré-malignas antes de se tornarem invasoras.

Todas as metástases de cancros da pele ocorreram em pacientes que foram tratados com inibidores da calcineurina, seja inicialmente (em três pacientes) ou depois de voltar para inibidores da calcineurina depois de ser atribuído ao grupo sirolimus (em um paciente). Na linha de base, a população do estudo foi representativo de receptores de transplante de rim com uma proporção de carcinoma de células escamosas de carcinoma basocelular de 4. Além disso, a taxa de novos cancros da pele aos 2 anos no grupo calcineurina-inibidor foi semelhante ao que em estudos anteriores. 2,3

Especula-se que pode haver uma actividade anti-neoplásica específica do sirolimus que explica a diminuição de novas cancros da pele, em vez de uma menor quantidade de imunossupressão. Embora não existem critérios padronizados para comparar os níveis de imunossupressão dos inibidores da calcineurina com os de sirolimus, níveis mínimos foram mantidos dentro das metas de estudo. Além disso, as doses equivalentes de micofenolato de mofetil aparentemente induzida maior exposição fármaco em doentes tratados com rapamicina do que nos tratados com ciclosporina. 24 Notavelmente, não foram observados eventos relacionados com um overreduction em imunossupressão (principalmente rejeição) no grupo do sirolimus.

Em conclusão, neste estudo envolvendo receptores de rins transplantados com, pelo menos, um carcinoma de células escamosas cutâneas anterior, a conversão de inibidores da calcineurina para sirolimus foi associada com um menor risco de cancros da pele subsequentes. Os dados sugerem que ocorre mais cedo a conversão após um diagnóstico inicial de carcinoma de células escamosas cutâneas, maior será a eficácia.

Informações fonte

afiliações dos autores são listados no apêndice.

solicitações de endereço reimpressão ao Dr. Euvrard no Departamento de Dermatologia, Hospices Civils de Lyon, Edouard Herriot Hospital Group, 5 Place d’Arsonval, 69437 Lyon CEDEX 03, França, ou pelo sylvie.euvrard@numericable.fr.

Membros da eficácia da rapamicina na prevenção secundária de cancros da pele em transplante renal destinatários grupo de estudo (TUMORAPA) estão listadas no Apêndice Suplementar. disponível em NEJM.org.

Apêndice

afiliações dos autores são as seguintes: Departamentos de Dermatologia (S.E. J.K.) e Nefrologia e Transplante (E.), hospícios Civils de Lyon, Edouard Herriot Hospital Group, Lyon; Hospital Universitário de Toulouse, nefrologia, diálise e da Unidade de Transplante de Órgãos e INSERM Unité 563, Institut de Recherche Fédératif Bio-Médicale de Toulouse, Toulouse (L.R.); o Departamento de Dermato-Cancerologia, o Hôtel Dieu, Nantes (A. B.); os Departamentos de Nefrologia (V.C.) e Dermatologia (dC), Hospital Universitário de Caen, Caen; o Departamento de Nefrologia, Hospital Universitário de Nancy, Vandoeuvre-lès-Nancy (M.K.); o Departamento de Nefrologia e Transplantes, Lyon Sud Hospital, Universidade de Lyon (C.P.-N.) e Pôle Informação Médicale Avaliação Recherche, Unité de Recherche Clinique (A.S.R. E. D.), hospícios Civils de Lyon, Lyon; Université de Lyon, Lyon (E.M. A.S.R. E.D.); INSERM Unité 851, Lyon (E.); e do Instituto de Transplantes, Urologia e Nefrologia do Hospital Universitário Nantes, Nantes (J.) – todos na França; os Departamentos de Nefrologia (por exemplo) e Dermatologia (I.T.), Université Catholique de Louvain, Hospital Universitário de St. Luc, e os Departamentos de Nefrologia (N. B.) e Dermatologia (V.M.), Hospital Erasme, Université Libre de Bruxelles – tudo em Bruxelas; os Departamentos de Nefrologia (A.L.S.) e Dermatologia (G.F.L.H.), Hospital Universitário de Zurique, Zurique; e da Clínica i provençal Hospital, Departamento de Nefrologia, Barcelona (J.M.C.).

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    câncer ósseo secundário é um grupo de doenças que surgem em diferentes tecidos do corpo, mas terminam com transformação cancerosa do tecido ósseo. Ao contrário da crença popular, ósseo secundário …

  • cancro da mama secundário no fígado, fígado mastite cancro.

    Às vezes, as células de câncer de mama se espalhou para o fígado através do sistema sanguíneo ou linfático. Isto é conhecido como o cancro da mama secundário no fígado. As células que se espalharam para o fígado são de mama …